Přednemocniční studie antibiotik proti sepsi (PHANTASi)

Úvod Sepse je jednou z nejběžnějších a život ohrožujících nemocí na světě, která způsobuje více úmrtí než AIDS, rakovina prsu a rakovina prostaty dohromady (8-10). Navzdory skutečnosti, že mortalita sepse je desetkrát vyšší než u infarktu myokardu a pětkrát vyšší než u cévní mozkové příhody, je sepsi věnována relativně malá pozornost [23-25]. V posledních letech byly vyvinuty úspěšné cesty řízení klinické péče pro pacienty trpící infarktem myokardu, mrtvicí nebo traumatem. I když ve vědecké literatuře existují silné důkazy na podporu potřeby řady časově závislých akcí, u sepse tomu tak stále není.

Dne 13. září 2012 se konal první „Světový den sepse“ s hlavním cílem: „zvýšit povědomí o sepsi jako o potenciálně smrtelném stavu, který by měl být považován za naléhavou lékařskou pomoc“ (26). Včasné rozpoznání a léčba jsou nesmírně důležité pro zlepšení přežití, zatímco pacienti, kteří přežijí sepsi, mohou stále trpět fyzickými nebo psychickými příznaky. Pravděpodobnost a závažnost těchto komplikací závisí na řadě faktorů včetně závažnosti sepse a délce pobytu v nemocnici a na JIP.

Definice Sepse je definována jako prokázaná nebo silně suspektní infekce, která je spojena se „syndromem systémové zánětlivé odpovědi“ (SIRS) [29,30]. SIRS existuje, pokud jsou splněna alespoň dvě ze čtyř kritérií: abnormální tělesná teplota, zvýšená srdeční frekvence (přes 90 tepů za minutu), zvýšená frekvence dýchání (více než 20 za minutu) a abnormální počet bílých krvinek (WBC). Existují různé stupně sepse na základě závažnosti. Sepse se může rozvinout v těžkou sepsi nebo septický šok, pokud není léčba zahájena včas. Těžká sepse je definována jako sepse se selháním jednoho nebo více orgánových systémů a septickým šokem a těžká sepse s přetrvávajícím nízkým krevním tlakem i přes adekvátní resuscitaci. Zejména selhání orgánů a šok způsobují vysokou úmrtnost.

V Nizozemsku je ročně do nemocnice přijato více než 10 000 pacientů se sepsí s průměrnou délkou pobytu (LOS) 15 dní. Náklady na léčbu jsou přibližně 20 000 USD na osobu, celkové náklady na těžkou sepsi v Nizozemsku se odhadují na téměř 170 milionů ročně (1-3).

Úmrtnost může být velmi vysoká, pokud sepse není včas nebo adekvátně léčena, zejména u zranitelné starší populace. Úmrtnost se pohybuje od 20 do 60 procent v závislosti na věku a dalších základních onemocněních, jako je cukrovka a rakovina. Dokonce i ve VUmc je úmrtnost téměř 40%. Multiorgánové selhání v důsledku sepse a septického šoku je hlavní příčinou úmrtí na JIP [31,32]. Výskyt sepse se v posledních letech zvýšil a očekává se, že tento trend bude pokračovat, částečně kvůli stárnutí populace a částečně kvůli zvyšujícímu se počtu pacientů s oslabenou imunitou, kteří jsou vysoce náchylní ke všem druhům (oportunních) infekcí.

Včasná cílená terapie (EGDT)

Nástup antibiotik byl velkým krokem vpřed v léčbě sepse a způsobil pokles úmrtnosti přibližně o 25 procent (33,34). Je pozoruhodné, že v následujících desetiletích bylo dosaženo velmi malého pokroku v léčbě sepse, dokud nebyla zavedena „časná cílově řízená terapie (EGDT). Studie Riverse a kolegů (4) ukazuje, že aplikací EGDT během prvních šesti hodin po detekci sepse je dosaženo absolutního snížení mortality o téměř 16 %. Toto EGDT se skládá z řady intervencí, jejichž účelem je co nejrychleji optimalizovat hemodynamiku pomocí přísného monitorování arteriálního/venózního tlaku a saturace kyslíkem. Mezi základní kameny této léčby patří agresivní tekutinová resuscitace, podávání vazopresorů, poskytování ochranné ventilace a podávání širokospektrých antibiotik. Několik velkých klinických studií potvrdilo hodnotu EGDT s někdy ještě větším snížením mortality [35-38].

Kampaň za přežití sepse Včasné rozpoznání a rychlá léčba sepse se jeví jako zásadní, ale rozpoznání sepse stále zůstává výzvou: příznaky jsou často nespecifické a mohou se hodit i různé další nemoci. Proto byla v roce 2003 zahájena „Kampaň za přežití sepse“ (SSC) s cílem vytvořit povědomí o sepsi pro lepší rozpoznání a léčbu sepse za účelem zlepšení prognózy. Prostřednictvím této kampaně byla vyvinuta směrnice, do níž byla začleněna poněkud upravená forma EGDT. Tato směrnice také uvádí, že širokospektrá antibiotika by měla být podána co nejdříve, nejlépe do jedné hodiny po příjezdu na pohotovost.

Přes rozsáhlou pozornost v posledních letech (velké kampaně VMS) zkracující se dobu podávání antibiotik (tzv. "onset to needle time") stále dochází ke zpožděním v zahájení antibiotické terapie na pohotovosti (ED ) (6-7). ED stále nefungují optimálně, čekací doby někdy přesahují 6 hodin. To je také závěr zprávy: „Haastige spoed niet overal goed“ z roku 2004 (Inspectie der Volksgezondheid). Zde jsou ED v Nizozemsku popisována jako nejslabší článek v neodkladné péči a navíc podle této zprávy došlo v letech 1994 až 2004 k malému pokroku v kvalitě péče na pohotovosti. Po velkém úsilí a doporučeních bylo v posledních letech dosaženo pokroku, ale ne dostatečně (viz zpráva „Ziekenhuizen goed op weg met implementatie normen voor afdelingen spoedeisende hulp“). Naše studie tak bude moci přispět ke zlepšení řetězce akutní i přednemocniční péče. Nejen, že ušetříme nákladný čas na cestě do dojezdu do nemocnice, ale navíc překonáme (potenciální) zpoždění na pohotovosti zahájením terapie v ambulanci. Zpoždění, která mohou činit jednu až šest hodin.

Proč by měla být antibiotika podávána včas? První hodina prezentace na pohotovosti, známá také jako „Zlatá hodina“, se zdá být nejkritičtější v léčbě septického pacienta. Retrospektivní studie ukázaly, že rychlé podání antibiotik by mohlo znamenat větší šanci na přežití a také snížení šance na trvalé fyzické problémy. Navíc rychlá intervence může také zkrátit pobyt v nemocnici a dokonce zabránit nutnosti přijetí na JIP [1-5]. V každodenní praxi však není implementace směrnic SSC vždy snadná a může existovat několik důvodů pro odložení zahájení léčby (6.15). Takzvaný „doba nástupu jehly“ může být až několik hodin. Nedávná pilotní studie ve VUMC ukázala, že 25 % pacientů muselo čekat na pohotovosti déle než tři hodiny, než byla zahájena léčba antibiotiky (16). Nejen v pilotní studii naší univerzity, ale i v retrospektivní studii provedené Kumarem a kolektivem pouze 32,5 % pacientů dostalo první dárek během prvních 3 hodin (6) Jakékoli zpoždění v podávání antibiotik způsobuje zvýšení úmrtnost s téměř 8 procenty za hodinu!(6).

Čím později je léčba zahájena, tím větší je pravděpodobnost multiorgánového selhání. Kromě vyšší úmrtnosti multiorgánové selhání přímo koreluje s větším počtem komplikací, delší hospitalizací a vyšším využíváním nákladných zdravotnických zařízení (10). Proto je pravděpodobně důležité, aby čas začátku vpichu byl co nejkratší.

Navíc v dlouhodobém horizontu může sepse způsobit velké škody (17-20). Pacienti, kteří přežijí sepsi, často trpí měsíce komplikacemi, které vznikají během nebo po delší hospitalizaci na jednotce intenzivní péče (např. kritické onemocnění neuropatie, problémy s řečí nebo polykáním při dlouhodobé ventilaci). Kvalita života se může také prudce zhoršit po prodělané sepsi [18].

Důležité je poznamenat, že všechny studie, které uvádějí, že časné podávání antibiotik je spojeno se zlepšeným přežitím, byly retrospektivní a nekontrolované studie, takže výskyt selekčního zkreslení je pravděpodobný. Jedním z důvodů, proč lékaři nemusí mít velký zájem o včasné nasazování antibiotik (před stanovením definitivní diagnózy), může být skutečnost, že současné důkazy považují za nedostatečné a neúplné. Aby bylo možné prozkoumat optimální načasování podávání antibiotik, měly by být na pohotovosti provedeny prospektivní randomizované kontrolované studie. Může však být neetické randomizovat pacienty a odkládat zahájení antibiotické léčby na ED. Alternativní a možná lepší možností je provedení prospektivní randomizované studie v přednemocničním prostředí, tedy v ambulancích. V současné praxi začíná zahájení antibiotické léčby na oddělení urgentního příjmu (ED) a nikoli v ambulancích. Přednemocniční podávání antibiotik může být na jedné straně řešením, jak se vyhnout prodlevám v léčbě na ED, a na druhé straně způsobem, jak nakonec provést randomizovanou studii, která prozkoumá vliv doby nástupu jehly na klinické koncové body, jako je lepší přežití kratší dobu hospitalizace a lepší kvalitu života.

Přednemocniční péče i v sepsi? Personál ambulance již významně přispěl ke zlepšení péče o pacienty s akutním koronárním syndromem, cévní mozkovou příhodou a mnohočetným traumatem (42, 43). Z časné přednemocniční péče mohou profitovat i pacienti s těžkou sepsí nebo septickým šokem (44). Přednemocniční péče je prvotní lékařská péče, kterou poskytuje personál záchranné služby, jakmile se dostane k pacientovi. Vzhledem k tomu, že čas hraje klíčovou roli v léčbě sepse, včasné rozpoznání a zahájení léčby personálem ambulance může pomoci snížit úmrtnost. Poskytování přednemocniční péče je spojeno s kratší dobou zahájení EGDT a antibiotické terapie v nemocnici (44–47). Navíc se zdá, že tato přednemocniční péče vede k rychlejšímu dosažení optimálního krevního tlaku a saturace kyslíkem. Lze tedy očekávat, že podáváním širokospektrých antibiotik v ambulanci lze zlepšit přežití sepse výrazným zkrácením doby do podání potřebných antibiotik.

Dosud nebyly provedeny žádné randomizované kontrolované studie účinku antibiotik v přednemocničním prostředí na dospělé. U dětí s meningitidou byly provedeny některé nekontrolované studie. Ve studiích Strang a Cartwrighta (50,51) je patrný jasný příznivý efekt na přežití po přednemocničním podání antibiotik praktickými lékaři. Hamden a Sorensen (52,53) naopak ukázali, že podávání antibiotik v přednemocničním prostředí bylo spojeno s horšími výsledky. Možným vysvětlením těchto odlišných výsledků je, že došlo k silnému zkreslení výběru. Skupina dětí dostávajících přednemocniční antibiotika by mohla být v kritičtější fázi onemocnění.

Definitivní odpověď na otázku, zda je podávání antibiotik v přednemocničním prostředí účinné, může získat pouze prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie. V této formě studia se lze vyhnout zkreslení výběru.

Rozpoznání sepse je však obtížné, Suffoletto et al zkoumali, jak přesně byl personál ambulance v Pensylvánii schopen rozpoznat závažnou infekci, negativní prediktivní hodnota byla 93 %. Naopak 69 % pacientů s těžkou infekcí bylo vynecháno (8). Pilotní studie v Maastrichtu (54) ukázala (54), že tuto situaci lze pravděpodobně extrapolovat také na Nizozemsko: velká část pacientů se septickým šokem nebyla ve skutečnosti jako taková uznána a přepravována pomocí B-ride (jízda s nízkou prioritou). . Přenos informací je tak často neúplný nebo není zcela přesný (od praktického lékaře k personálu ambulance/nemocnici nebo ze sanitky na pohotovost), což způsobuje značné zpoždění při zahájení léčby. Proto lze mnohé získat školením personálu ambulancí a získáním dostatečné kvalifikace v rozpoznání sepse a zlepšení přenosu informací.

Výzkumné konsorcium

Intenzivní spoluprací některých významných nizozemských lékařských středisek a záchranných služeb bylo založeno výzkumné konsorcium, které zahájilo celostátní projekt ve formě multicentrické randomizované studie: studie PHANTASi (PreHospital ANTibiotics Against Sepsi) Toto konsorcium má společný cíl, jmenovitě hodnocení efektu časného podávání antibiotik u pacientů s podezřením na sepsi v přednemocničním prostředí ve srovnání s běžnou léčbou. Naší hypotézou v této studii je, že podávání antibiotik v přednemocničním prostředí významně zkrátí dobu do podání antibiotik, což následně povede ke zlepšení přežití. Přednemocniční podávání antibiotik navíc zkracuje dobu hospitalizace, což má zároveň příznivý vliv na cenu a kvalitu života (QoL).

Význam tohoto projektu Sepse je závažný celosvětový zdravotní problém s rostoucí incidencí a vysokou úmrtností. Zatímco v posledních desetiletích se moderní medicína stala stále sofistikovanější a léčba a péče o nemoci, jako je srdeční selhání a rakovina, se výrazně zlepšila, léčba sepse zůstává problémem s vysokou mortalitou. Včasné podávání antibiotik u kriticky nemocných pacientů se sepsí by to mohlo změnit. Není jasné, jaká by měla být nejlepší doba podání, protože jak brzy je brzy? V praxi se navíc často stává, že lhůty nejsou nebo nejsou dostatečně pečlivě sledovány, čímž se zvyšuje riziko úmrtí.

Léčba akutně nemocného pacienta navíc vyžaduje týmovou práci a optimálně fungující řetězec akutní péče. Prostřednictvím tohoto projektu bude možné prozkoumat, zda přednemocniční antibiotická terapie vede k lepším výsledkům u této kategorie vážně nemocných a zranitelných pacientů.

REFERENCE

1. van Gestel a kol. Prevalence a incidence těžké sepse na nizozemských jednotkách intenzivní péče. Critical Care srpen 2004, ročník 8 č. 4
2. Roedig A (RIVM). Ziekenhuisopnamen sepse en pyemie 2001-2004. In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM
3. J. Bakker, et al. Sepsis, een gecompliceerd syndroom se setkal s belanggrijke medische en maatschappelijke důsledkůNedTijdschrGeneeskd. 2004;148:975-8
4. Rivers E, a kol. Včasná cílená terapie v léčbě těžké sepse a septického šoku. NEJM. 2001; 345(19):1368-77.
5. Gaieski a kol. Vliv doby podávání antibiotik na přežití u pacientů s těžkou sepsí nebo septickým šokem, u kterých byla na urgentním příjmu zahájena časná cílená terapie. Crit Care Med. 2010 duben;38(4):1045-53.
6. Kumar a kol. Doba trvání hypotenze před zahájením účinné antimikrobiální terapie je kritickým faktorem přežití u lidského septického šoku. Crit Care Med. 2006;34(6):1593
7. Vegting a kol. Analýza časů dokončení na akademickém pohotovostním oddělení: koordinace péče je nejslabším článkem. Nizozemský lékařský časopis. září 2011; 69(9):392-398
8. Angus DC a kol. Epidemiologie těžké sepse ve Spojených státech: Analýza výskytu, výsledku a souvisejících nákladů na péči. Crit Care Med 2001;29(7)1303
9. Martin GS a kol. Epidemiologie sepse ve Spojených státech v letech 1979 až 2000. NEJM. 2003;348:1546-54.
10. Vincent JL, Set al. Výskyt sepse u vyšetřovatelů akutně nemocných pacientů. Sepse na evropských jednotkách intenzivní péče: výsledky studie SOAP. Crit Care Med. únor 2006;34(2):344-53.
11. Kumar G a kol. Celostátní trendy těžké sepse v 21. století (2000-2007). Hrudník, 2011. 140(5): str. 1223
12. http://www.vmszorg.nl/10-Themas/Sepsis
13. Dellinger RP a kol. Kampaň za přežití sepse: Mezinárodní směrnice pro léčbu těžké sepse a septického šoku: 2008. Crit Care Med 2008; 36:296-327.
14. Tromp a kol. Účinky provádění kampaně za přežití sepse v Nizozemsku
15. O'Neill a kol. Včasná cílená terapie (EGDT (pro těžkou sepsi/septický šok: které složky léčby se obtížněji zavádějí na komunitní pohotovosti?. Časopis Emergency Med.Vol 42, No5
16. Wetenschappelijk etapa: S.B van der Meer, P.W.B. Nanayakkara, E.Schrijver Diagnostika pacientů se sepsí nebo septickým šokem na oddělení urgentního příjmu: Faktory přispívající ke zpoždění včasného podání antibiotik. Ústav urgentní medicíny a vnitřního lékařství, VU University Medical Center Amsterdam, Nizozemsko
17. Lazosky a kol. Kvalita života po septickém onemocnění. Journal of Critical Care (2010) 25 406-412
18. Hofhuis a kol. Vliv těžké sepse na kvalitu života související se zdravím: Dlouhodobá následná studie. svazek 107. Ne 6. prosince 2008
19. Iwashyna TJ, Ely EW, Smith DM, et al.: Dlouhodobá kognitivní porucha a funkční postižení u pacientů, kteří přežili těžkou sepsi. JAMA, 304: 1787-1794, 2010.
20. Oeyen a kol. Kvalita života po intenzivní péči: Systematický přehled literatury. Crit Care Med 2010 Vol 38. Ne 12
21. Siddiqui S, Razzak J. Časné versus pozdní přijetí na jednotku pre-intenzivní péče širokospektrální antibiotika pro těžkou sepsi u dospělých. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, vydání 10.
22. http://acuteinterne.medconinternational.com
23. Yeh RW et al Populační trendy ve výskytu a výsledcích akutního infarktu myokardu. N Engl J Med, 2010. 362(23): str. 2155-65.
24. Feigin a kol,; Celosvětová incidence cévní mozkové příhody a časná úmrtnost hlášená v 56 populačních studiích: systematický přehled.
25. Ron Daniels, Přežití prvních hodin v sepsi: správné základy (perspektiva intenzivisty) J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 2: ii11-ii23
26. http://world-sepsis-day.org
27. Rattray JE, Johnston M, Wildsmith JA. Prediktory emočních výsledků intenzivní péče. Anestezie 2005;60:1085-92.
28. Hall MJ et al, Lůžková péče pro septikémii nebo sepsi: Výzva pro pacienty a nemocnice. Stručný údaj NCHS, č. 62, Hyattsville, MD: Národní centrum pro zdravotní statistiku, 2011
29. Levy M a kol. 2001 Mezinárodní konference definic sepse SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS. Crit Care Med 2003;31(4):1250-56
30. Kostní RC. Definice sepse a orgánového selhání a pokyny pro použití inovativních terapií u sepse. Truhla 1992;101:1644.
31. Balk RA. Patogeneze a léčba víceorgánové dysfunkce nebo selhání při těžké sepsi a septickém šoku. Crit Care Clin. 2000;16:337-52, vii.
32. Mayr VD a kol. Příčiny smrti a determinanty výsledku u kriticky nemocných pacientů. Crit Care. 2006;10(6):R154
33. Anand Kumar, Optimalizace antimikrobiální terapie při sepsi a septickém šoku. Crit Care Clin 25 (2009) 733-751.
34. Hemminki E, Paakkulainen A. Vliv antibiotik na úmrtnost na infekční onemocnění ve Švédsku a Finsku. Am J Public Health 1976;66:1180-4.
35. Sivayoham a kol. Výsledky implementace časné cílené terapie těžké sepse a septického šoku: 4letá observační kohortová studie. EJEM 2012, svazek 19 č. 4
36. Rivers a kol., Časné intervence u těžké sepse a septického šoku: přehled důkazů o deset let později. Minerva Anestiol.2012; 78:712-2
37. Shapiro a kol. Plán pro protokol sepse. Acad Emerg Med duben 2005, sv. 12, Ne 4
38. Jones AE a kol. Vliv kvantitativní resuscitační strategie na mortalitu u pacientů se sepsí: metaanalýza. Crit Care Med 2008; 36: 2734-2739
39. Hutchison
40. Barlow a kol. Zkrácení doby odebírání antibiotik u komunitní pneumonie: kontrola před a po vyhodnocení a analýza nákladové efektivity. Hrudník. 2007; (62 (1): 67-74
41. vanTuijn a kol. Snížení doby zahájení podávání antibiotik u pacientů se závažnou infekcí: intervenční projekt na míru. Neth. Journal of Medicine, březen 2010, Vol.68 č. 3
42. Ghosh a Pepe, 2009 Kaskáda kritické péče: systémový přístup. Aktuální názor v Critical Care, 15:279-283
43. Robson et al 2009 Sepse: potřeba přednemocniční intervence?.Emerg Med J, 26:535-538
44. Seymour a kol., 2011. Pochopení sepse mezi záchrannými zdravotnickými službami: průzkumná studie. The Journal of Emergency Medicine, 1-12
45. Studnek et al, 2012. Vliv zdravotnické záchranné služby na ED péči o těžkou sepsi. The American Journal of Emergency Medicine, 30: 51-56
46. Band a kol., 2011. Příjezd zdravotnickou záchrannou službou zkracuje dobu do ukončení léčby u pacientů s těžkou sepsí nebo septickým šokem. Academic Emergency Medicine, 18:934-940
47. Seymour et al, Mimonemocniční tekutina u těžké sepse: vliv na časnou resuscitaci na oddělení pohotovosti. 2010. Přednemocniční pohotovostní péče, 14:145-152
48. Proulx a kol. Zpoždění v podávání antibiotik je spojeno s mortalitou na akutní bakteriální meningitidu dospělých. Q J Med 2005; 98:291-298
49. Miner a kol. Prezentace, čas na antibiotika a mortalita pacientů s bakteriální meningitidou v městském okresním zdravotním středisku. J of Emergency Med. Vol 21. No4, str. 387-392, 2001
50. Cartwright K, Strang J, Gossain S, Begg N. Včasná léčba meningokokového onemocnění. BMJ 1992; 305(6856):774.
51. Strang JR, Pugh EJ. Meningokokové infekce: snížení úmrtnosti podáním penicilinu před přijetím do nemocnice. BMJ 1992;305:141-3. (18. července.)
52. Sorensen HT, Nielsen GL, Schonheyder HC, Steffensen FH, Hansen I, Sabroe S et al. Výsledek přednemocniční antibiotické léčby meningokokového onemocnění. J Clin Epidemiol 1998; 51(9):717-721.
53. Harnden A, Ninis N, Thompson M, Perera R, Levin M, Mant D a kol. Parenterální penicilin pro děti s meningokokovým onemocněním před přijetím do nemocnice: případová a kontrolní studie. BMJ 2006; 332(7553):1295-1298
54. Groenewoudt M, Roest AA, Leijten FM, Stassen PM; .Eur J Emerg Med. 6. listopadu 2013