패혈증 시험에 대한 병원 전 항생제 (PHANTASi)

소개 패혈증은 세계에서 가장 흔하고 생명을 위협하는 질병 중 하나이며 AIDS, 유방암 및 전립선암을 합친 것보다 더 많은 사망을 초래합니다(8-10). 패혈증의 사망률은 심근경색의 10배, 뇌졸중의 5배라는 사실에도 불구하고 패혈증에 대한 관심은 상대적으로 적다(23-25). 최근 몇 년 동안 심근 경색, 뇌졸중 또는 외상으로 고통받는 환자를 위한 성공적인 임상 치료 관리 경로가 개발되었습니다. 일련의 시간에 따른 조치의 필요성을 뒷받침하는 과학 문헌에 강력한 증거가 있지만 패혈증의 경우에는 그렇지 않습니다.

2012년 9월 13일, 제1회 '세계 패혈증의 날'은 '의학적 응급 상황으로 간주되어야 하는 잠재적으로 치명적인 상태인 패혈증에 대한 인식을 높이기 위해'(26) 주요 목적으로 개최되었습니다. 패혈증에서 살아남은 환자는 여전히 신체적 또는 심리적 증상으로 고통받을 수 있는 반면, 생존율 향상을 위해서는 즉각적인 인식과 치료가 매우 중요합니다. 이러한 합병증의 가능성과 중증도는 패혈증의 중증도, 입원 기간 및 중환자실 입원 기간을 포함한 여러 요인에 따라 달라집니다.

정의 패혈증은 '전신 염증 반응 증후군'(SIRS)(29,30)과 관련이 있는 입증되었거나 강력하게 의심되는 감염으로 정의됩니다. SIRS는 비정상적인 체온, 심박수 증가(분당 90회 이상), 호흡수 증가(분당 20회 이상) 및 비정상적인 백혈구(WBC) 수의 네 가지 기준 중 적어도 두 가지가 충족되면 존재합니다. 중증도에 따라 패혈증의 정도가 다릅니다. 패혈증은 적시에 치료를 시작하지 않으면 중증 패혈증 또는 패혈성 쇼크로 발전할 수 있습니다. 중증 패혈증은 적절한 소생에도 불구하고 지속적인 저혈압이 지속되는 중증 패혈증과 하나 이상의 장기 시스템의 부전 및 패혈성 쇼크가 있는 패혈증으로 정의됩니다. 특히 장기 부전과 쇼크는 높은 사망률을 초래합니다.

네덜란드에서는 매년 10,000명 이상의 패혈증 환자가 병원에 ​​입원하며 평균 입원 기간(LOS)은 15일입니다. 의료 비용은 1인당 약 $20,000이며, 네덜란드에서 중증 패혈증의 총 비용은 연간 거의 1억 7천만 달러로 추산됩니다(1-3).

특히 취약한 노인 인구에서 패혈증이 시기적절하거나 적절하게 치료되지 않으면 사망률이 매우 높을 수 있습니다. 사망률은 연령과 당뇨병 및 암과 같은 기타 기저 질환에 따라 20%에서 60%까지 다양합니다. VUmc에서도 사망률은 거의 40%에 달합니다. 패혈증 및 패혈성 쇼크로 인한 다기관 부전은 ICU에서 사망의 주요 원인입니다(31,32). 패혈증 발병률은 최근 몇 년 동안 증가했으며 이러한 경향은 부분적으로는 고령화 인구와 부분적으로는 모든 종류의 (기회적) 감염에 매우 민감한 면역 저하 환자의 수가 증가하기 때문에 계속될 것으로 예상됩니다.

조기 목표 지향적 치료(EGDT)

항생제의 출현은 패혈증 치료의 주요 진전으로 사망률이 약 25% 감소했습니다(33,34). 이후 수십 년 동안 '조기 목표 지향 요법(Early Goal Directed Therapy, EGDT)'이 도입될 때까지 패혈증 치료에 거의 진전이 없었다는 점은 주목할 만합니다. Rivers와 동료(4)의 연구에 따르면 패혈증 진단 후 처음 6시간 동안 EGDT를 적용하면 거의 16%의 절대 사망률 감소가 달성됩니다. 이 EGDT는 동맥/정맥 압력 및 산소 포화도를 엄격하게 모니터링하여 가능한 한 빨리 혈류역학을 최적화하는 목적을 가진 여러 개입으로 구성됩니다. 이 치료의 초석에는 공격적인 수액 소생술, 승압제 투여, 보호 환기 제공 및 광범위한 항생제 투여가 포함됩니다. 여러 대규모 임상 시험에서 때때로 훨씬 더 큰 사망률 감소와 함께 EGDT의 가치를 확인했습니다(35-38).

생존 패혈증 캠페인 패혈증을 적시에 인식하고 신속하게 치료하는 것이 중요해 보이지만 패혈증을 인식하는 것은 여전히 ​​어려운 일입니다. 증상은 종종 비특이적이며 다양한 다른 질병도 적합할 수 있습니다. 따라서 "Surviving Sepsis Campaign"(SSC)은 2003년(13), 예후를 개선하기 위해 패혈증을 더 잘 인식하고 치료하기 위해 패혈증에 대한 인식을 높이는 것을 목표로 시작되었습니다. 이 캠페인을 통해 다소 수정된 형태의 EGDT가 통합된 지침이 개발되었습니다. 이 지침은 또한 광범위 항생제를 가능한 한 빨리, 바람직하게는 응급실 도착 후 1시간 이내에 투여해야 한다고 명시하고 있습니다.

지난 몇 년간 (VMS의 주요 캠페인) 항생제 투여 시간 단축(소위 "개시 시간")에 대한 광범위한 관심에도 불구하고 응급실에서 항생제 치료 시작이 여전히 지연되고 있습니다(ED). ) (6-7). ED는 대기 시간이 때때로 6시간을 초과하는 등 여전히 최적으로 작동하지 않습니다. 이것은 또한 2004년(Inspectie der Volksgezondheid)의 'Haastige spoed niet overal goed' 보고서의 결론이기도 합니다. 여기에서 네덜란드의 ED는 응급 치료의 가장 약한 고리로 설명되며, 이 보고서에 따르면 1994년부터 2004년까지 응급실의 치료 품질에 거의 진전이 없었습니다. 많은 노력과 권고 끝에 지난 몇 년 동안 진전이 있었지만 충분하지 않았습니다(''Ziekenhuizen goed op weg met implementatie normen voor afdelingen spoedeisende hulp' 보고서 참조). 따라서 우리의 연구는 병원 내 및 병원 전 급성 치료 체인의 개선에 기여할 수 있습니다. 병원에 도착할 때까지의 이동 시간을 절약할 수 있을 뿐만 아니라 구급차에서 치료를 시작하여 응급실의 (잠재적인) 지연을 극복할 것입니다. 1시간에서 6시간까지 지연될 수 있습니다.

항생제를 조기에 투여해야 하는 이유는 무엇입니까? '골든아워'라고도 불리는 응급실 내원 첫 시간은 패혈증 환자 치료에 있어 가장 중요한 시간인 것 같습니다. 후향적 연구에 따르면 빠른 항생제 투여는 더 나은 생존 가능성을 의미할 뿐만 아니라 지속되는 신체적 문제의 가능성을 감소시킬 수 있습니다. 더욱이 신속한 개입은 입원 기간을 단축할 수 있으며 심지어 ICU 입원의 필요성을 예방할 수도 있습니다(1-5). 그러나 일상적인 진료에서 SSC 지침의 이행이 항상 쉬운 것은 아니며 치료 시작을 지연시키는 몇 가지 이유가 있을 수 있습니다(6.15). 소위 '바늘 시작까지의 시간'은 몇 시간 정도 길 수 있습니다. VUMC의 최근 파일럿 연구에 따르면 환자의 25%가 항생제 치료를 시작하기 전에 응급실에서 3시간 이상 기다려야 했습니다(16). 우리 대학의 파일럿 연구뿐만 아니라 Kumar 등의 후향적 연구에서도 처음 3시간 이내에 첫 번째 선물을 받은 환자는 32.5%에 불과했습니다. 시간당 거의 8%에 달하는 사망률!(6).

치료가 늦게 시작될수록 다기관 부전의 가능성이 커집니다. 더 높은 사망률 외에도 다기관 부전은 더 많은 합병증, 더 긴 입원 기간 및 값비싼 의료 시설의 더 많은 사용과 직접적인 관련이 있습니다(10). 따라서 바늘 시작 시간이 가능한 한 짧은 것이 중요할 것입니다.

또한 장기적으로 패혈증은 많은 손상을 일으킬 수 있습니다(17-20). 패혈증에서 살아남은 환자는 중환자실에서 장기간 입원하는 동안 또는 그 후에 발생하는 합병증(예: 심각한 질병 신경병증, 장기간의 환기로 인한 언어 또는 삼키기 문제). 패혈증을 앓은 후 삶의 질도 급격히 악화될 수 있습니다(18).

중요한 점은 조기 항생제 투여가 생존율 향상과 관련이 있다는 연구는 모두 후향적, 통제되지 않은 연구였기 때문에 선택 편향이 발생할 가능성이 있다는 점이다. 의사가 초기(확실한 진단이 내려지기 전)에 항생제를 시작하는 데 그다지 열중하지 않는 이유 중 하나는 현재 근거가 불충분하고 불완전하다고 생각하기 때문일 수 있습니다. 최적의 항생제 투여 시기를 알아보기 위해서는 응급실에서 전향적 무작위 대조 연구를 시행해야 한다. 그러나 응급실에서 환자를 무작위 배정하고 항생제 치료 시작을 지연시키는 것은 비윤리적일 수 있습니다. 대안이자 아마도 더 나은 옵션은 병원 전 환경, 즉 구급차에서 전향적 무작위 시험을 수행하는 것입니다. 현재 관행에서 항생제 치료의 시작은 구급차가 아닌 응급실(ED)에서 시작됩니다. 병원 전 항생제 투여는 한편으로는 응급실에서의 치료 지연을 피하기 위한 해결책이 될 수 있고, 다른 한편으로는 생존율 향상과 같은 임상적 종점에 대한 발병 시간이 침침 시간에 미치는 영향을 조사하기 위한 무작위 시험을 최종적으로 수행하는 방법이 될 수 있습니다. , 입원 기간 단축 및 삶의 질 향상.

패혈증에도 병원 전 진료? 구급차 요원은 이미 급성 관상 동맥 증후군, 뇌졸중 및 다발성 외상 환자의 치료를 개선하는 데 상당한 기여를 했습니다(42, 43). 중증 패혈증 또는 패혈성 쇼크가 있는 환자도 조기 병원 전 치료를 통해 혜택을 볼 수 있습니다(44). 병원 전 진료는 구급차가 환자에게 도착한 후 제공되는 초기 진료입니다. 시간이 패혈증 치료에 중요한 역할을 하기 때문에 구급차 요원이 조기에 인식하고 치료를 시작하면 사망률을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다. 병원 전 치료 제공은 병원에서 EGDT 및 항생제 치료의 시작 시간 단축과 관련이 있습니다(44-47). 또한, 이 병원 전 관리는 최적의 혈압과 산소 포화도에 더 빨리 도달하는 것으로 보입니다. 따라서 구급차 내에서 광범위 항생제를 투여함으로써 필요한 항생제 투여에 걸리는 시간을 크게 단축시켜 패혈증의 생존율을 높일 수 있을 것으로 기대할 수 있다.

현재까지 병원 전 환경에서 성인에 대한 항생제의 효과에 대한 무작위 대조 시험이 수행되지 않았습니다. 뇌수막염이 있는 소아에 대해 일부 통제되지 않은 연구가 수행되었습니다. Strang과 Cartwright(50,51)의 연구에서 일반의가 병원에 ​​가기 전 항생제를 투여한 후에 생존에 대한 분명한 유익한 효과가 나타났습니다. 반대로 Hamden과 Sorensen(52.53)은 병원 전 환경에서 항생제 투여가 더 나쁜 결과와 관련이 있음을 보여주었습니다. 이러한 다양한 결과에 대한 가능한 설명은 강한 선택 편향이 발생했다는 것입니다. 병원 전 항생제를 받는 어린이 그룹은 질병의 더 위급한 단계에 있을 수 있습니다.

병원 전 환경에서 항생제 투여가 효과적인지 여부에 대한 질문에 대한 결정적인 대답은 전향적 무작위 통제 시험을 통해서만 얻을 수 있습니다. 이러한 형태의 연구 선택 편향을 피할 수 있습니다.

그러나 패혈증의 인식은 어렵습니다. Suffoletto 등은 펜실베니아의 구급차 요원이 심각한 감염을 얼마나 정확하게 인식할 수 있었는지 조사했으며 음성 예측값은 93%였습니다. 대조적으로 중증 감염 환자의 69%는 누락되었습니다(8). Maastricht의 파일럿 연구에서는(54) 이 상황이 아마도 네덜란드에서도 추정될 수 있음을 보여주었습니다. 패혈성 쇼크 환자의 많은 비율이 사실 그렇게 인식되지 않고 B-라이드(낮은 우선순위 라이드)로 이송되었습니다. . 정보 전달은 종종 불완전하거나 완전히 정확하지 않아(일반의에서 구급차 대원/병원으로 또는 구급차에서 응급실로) 치료 시작에 상당한 지연을 초래합니다. 따라서 구급차 직원을 교육하고 그들이 패혈증을 인식하고 정보 전달을 개선하는 데 충분히 숙련되도록 함으로써 많은 것을 얻을 수 있습니다.

연구 컨소시엄

몇몇 주요 네덜란드 의료 센터와 구급차 서비스의 집중적인 협력을 통해 연구 컨소시엄이 설립되어 다기관 무작위 시험의 형태로 전국적인 프로젝트를 시작했습니다: PHANTASi 시험(PreHospital ANTibiotics Against Sepsi) 이 컨소시엄은 패혈증이 의심되는 환자에서 병원 전 환경에서 항생제의 조기 투여 효과를 일반 치료와 비교하여 평가합니다. 이 연구에서 우리의 가설은 병원 전 환경에서 항생제를 투여하면 항생제 투여 시간이 크게 단축되어 결과적으로 생존율이 향상될 것이라는 것입니다. 또한, 병원 전 항생제 투여는 입원 기간을 단축시키는 동시에 비용과 삶의 질(QoL)에 긍정적인 영향을 미칩니다.

이 프로젝트의 중요성 패혈증은 발생률이 증가하고 사망률이 높은 주요 글로벌 건강 문제입니다. 지난 수십 년 동안 현대 의학은 점점 더 정교해지고 심부전 및 암과 같은 질병에 대한 치료와 관리가 크게 개선되었지만 패혈증 치료는 높은 사망률과 함께 여전히 문제로 남아 있습니다. 패혈증이 있는 중환자에게 조기에 항생제를 투여하면 상황이 바뀔 수 있습니다. 관리의 가장 좋은 시간이 언제인지 명확하지 않습니다. 얼마나 빠른가? 더욱이 실제로는 시간 제한이 면밀히 모니터링되지 않거나 충분히 모니터링되지 않아 사망 위험이 증가하는 경우가 종종 발생합니다.

또한 급성 질환 환자의 치료에는 팀워크와 최적의 급성 치료 체인이 필요합니다. 이 프로젝트를 통해 병원 전 항생제 치료가 이 범주의 중증 및 취약 환자에게 더 나은 결과를 가져오는지 여부를 조사하는 것이 가능할 것입니다.

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