Essai sur les antibiotiques préhospitaliers contre le sepsis (PHANTASi)

Introduction La septicémie est l'une des maladies les plus courantes et les plus mortelles dans le monde, causant plus de décès que le sida, le cancer du sein et le cancer de la prostate réunis (8-10). Malgré le fait que la mortalité de la septicémie est dix fois supérieure à celle de l'infarctus du myocarde et jusqu'à cinq fois supérieure à celle de l'accident vasculaire cérébral, relativement peu d'attention est accordée à la septicémie (23-25). Ces dernières années, des parcours de gestion des soins cliniques ont été développés avec succès pour les patients souffrant d'un infarctus du myocarde, d'un accident vasculaire cérébral ou d'un traumatisme. Même s'il existe des preuves solides dans la littérature scientifique pour soutenir la nécessité d'une série d'actions dépendant du temps, pour la septicémie, ce n'est toujours pas le cas.

Le 13 septembre 2012, la première ' Journée mondiale de la septicémie ' s'est tenue avec pour objectif principal : ' d'accroître la sensibilisation à la septicémie en tant qu'affection potentiellement mortelle, qui doit être considérée comme une urgence médicale ' (26). Une reconnaissance et un traitement rapides sont extrêmement importants pour améliorer la survie, tandis que les patients qui survivent à la septicémie peuvent continuer à souffrir de symptômes physiques ou psychologiques. La probabilité et la gravité de ces complications dépendent d'un certain nombre de facteurs, notamment la gravité de la septicémie et la durée du séjour à l'hôpital et en soins intensifs.

Définition La septicémie est définie comme une infection avérée ou fortement suspectée associée à un « syndrome de réponse inflammatoire systémique » (SRIS) (29,30). Le SIRS existe si au moins deux des quatre critères sont remplis : température corporelle anormale, augmentation de la fréquence cardiaque (plus de 90 battements par minute), augmentation de la fréquence respiratoire (plus de 20 battements par minute) et nombre anormal de globules blancs (GB). Il existe différents degrés de septicémie en fonction de la gravité. La septicémie peut évoluer vers une septicémie sévère ou un choc septique, si le traitement n'est pas initié en temps opportun. La septicémie sévère est définie comme une septicémie avec défaillance d'un ou plusieurs systèmes d'organes et choc septique et septicémie sévère avec une pression artérielle basse persistante malgré une réanimation adéquate. En particulier, les défaillances d'organes et les chocs entraînent une mortalité élevée.

Aux Pays-Bas, plus de 10 000 patients atteints de septicémie sont hospitalisés chaque année, avec une durée moyenne de séjour (DMS) de 15 jours. Les frais médicaux étant d'environ 20 000 dollars par personne, le coût total du sepsis sévère aux Pays-Bas est estimé à près de 170 millions par an (1-3).

La mortalité peut être très élevée si la septicémie n'est pas traitée en temps opportun ou de manière adéquate, en particulier parmi la population âgée vulnérable. Les taux de mortalité varient de 20 à 60 %, selon l'âge et d'autres maladies sous-jacentes telles que le diabète et le cancer. Même dans le VUmc, les taux de mortalité atteignent presque 40 %. La défaillance multiviscérale due à la septicémie et au choc septique est la principale cause de décès en USI (31,32). L'incidence de la septicémie a augmenté ces dernières années et on s'attend à ce que cette tendance se poursuive, en partie à cause du vieillissement de la population et en partie à cause du nombre croissant de patients immunodéprimés qui sont très sensibles à toutes sortes d'infections (opportunistes).

Thérapie précoce ciblée sur les objectifs (EGDT)

L'avènement des antibiotiques a été une avancée majeure dans le traitement de la septicémie, entraînant une diminution de la mortalité d'environ 25 % (33,34). Il convient de noter qu'au cours des décennies suivantes, très peu de progrès ont été réalisés dans le traitement de la septicémie, jusqu'à l'introduction de la «thérapie précoce dirigée vers un objectif» (EGDT). Une étude menée par Rivers et ses collègues (4) montre qu'en appliquant l'EGDT pendant les six premières heures suivant la détection d'une septicémie, une réduction absolue de la mortalité de près de 16 % est obtenue. Cet EGDT consiste en un certain nombre d'interventions, qui ont pour but d'optimiser l'hémodynamique le plus rapidement possible grâce à une surveillance étroite des pressions artérielles / veineuses et de la saturation en oxygène. Les pierres angulaires de ce traitement comprennent une réanimation liquidienne agressive, l'administration de vasopresseurs, une ventilation protectrice et l'administration d'antibiotiques à large spectre. Plusieurs grands essais cliniques ont confirmé l'intérêt de l'EGDT avec parfois une réduction encore plus importante de la mortalité (35-38).

Survival Sepsis Campaign La reconnaissance en temps opportun et le traitement rapide de la septicémie semblent cruciaux, mais la reconnaissance de la septicémie reste un défi : les symptômes sont souvent non spécifiques et diverses autres maladies pourraient également convenir. C'est pourquoi la "Surviving Sepsis Campaign" (SSC) a été lancée en 2003 (13), dans le but de sensibiliser au sepsis pour mieux le reconnaître et le traiter afin d'améliorer le pronostic. Grâce à cette campagne, une directive a été élaborée dans laquelle une forme quelque peu modifiée de l'EGDT a été incorporée. Cette directive stipule également que les antibiotiques à large spectre doivent être administrés dès que possible, de préférence dans l'heure qui suit l'arrivée aux urgences.

Malgré une attention soutenue ces dernières années (grandes campagnes de VMS) pour raccourcir le délai d'administration des antibiotiques (ce que l'on appelle le "délai d'apparition de l'aiguille"), il y a encore des retards dans le démarrage de l'antibiothérapie aux urgences (ED ) (6-7). Les services d'urgence ne fonctionnent toujours pas de manière optimale, avec des temps d'attente dépassant parfois les 6 heures. C'est également la conclusion du rapport : « Haastige spoed niet overal goed » de 2004 (Inspectie der Volksgezondheid). Ici, les services d'urgence aux Pays-Bas sont décrits comme le maillon le plus faible des soins d'urgence et, de plus, selon ce rapport, peu de progrès ont été réalisés dans la qualité des soins aux urgences de 1994 à 2004. Après beaucoup d'efforts et de recommandations, des progrès ont été réalisés ces dernières années mais pas suffisamment (voir rapport '' Ziekenhuizen goed op weg met implementatie normen voor afdelingen spoedeisende hulp' "). Notre étude pourra ainsi contribuer à l'amélioration de la chaîne de soins aigus tant hospitaliers que préhospitaliers. Non seulement nous gagnerons un temps coûteux dans le voyage jusqu'à l'hôpital, mais nous surmonterons également les retards (potentiels) dans le service des urgences en commençant la thérapie dans l'ambulance. Des retards pouvant aller d'une à six heures.

Pourquoi les antibiotiques doivent-ils être administrés tôt ? La première heure de présentation aux urgences, également connue sous le nom de "Golden Hour", semble être la plus critique dans le traitement d'un patient septique. Des études rétrospectives ont montré qu'une administration rapide d'antibiotiques pourrait signifier de meilleures chances de survie ainsi qu'une réduction du risque de problèmes physiques durables. De plus, une intervention rapide peut également raccourcir le séjour à l'hôpital et même éviter la nécessité d'une admission en USI (1-5). Cependant, dans la pratique quotidienne, la mise en œuvre des directives de la SSC n'est pas toujours facile et il peut y avoir plusieurs raisons de retarder le début du traitement (6.15). Le soi-disant "temps d'apparition de l'aiguille" peut atteindre plusieurs heures. Une récente étude pilote menée au VUMC a montré que 25 % des patients devaient attendre plus de trois heures aux urgences avant de commencer un traitement par antibiothérapie (16). Non seulement dans l'étude pilote de notre université, mais aussi dans une étude rétrospective menée par Kumar et ses collègues, seuls 32,5 % des patients ont reçu le premier cadeau dans les 3 premières heures (6) Tout retard dans l'administration d'antibiotiques entraîne une augmentation de taux de mortalité avec près de 8 pour cent par heure!(6).

Plus le traitement est initié tardivement, plus le risque de défaillance multiviscérale est élevé. Outre des taux de mortalité plus élevés, la défaillance multiviscérale est directement corrélée à davantage de complications, à un séjour hospitalier plus long et à une utilisation accrue d'établissements de santé coûteux (10). Par conséquent, il est probablement important que le délai d'apparition de l'aiguille soit le plus court possible.

De plus, à long terme, la septicémie peut causer beaucoup de dégâts (17-20). Les patients qui survivent à une septicémie souffrent souvent pendant des mois de complications qui surviennent pendant ou après une hospitalisation prolongée en soins intensifs (par ex. neuropathie critique, problèmes d'élocution ou de déglutition par ventilation prolongée). La qualité de vie peut également se détériorer fortement après une septicémie (18).

Un point important à noter est que toutes les études qui affirment que l'administration précoce d'antibiotiques est associée à une amélioration de la survie, étaient des études rétrospectives et non contrôlées, rendant probable la survenue d'un biais de sélection. L'une des raisons pour lesquelles les médecins peuvent ne pas être très enclins à initier les antibiotiques tôt (avant qu'un diagnostic définitif ne soit posé) peut être le fait qu'ils considèrent que les preuves actuelles sont insuffisantes et incomplètes. Afin d'étudier le moment optimal de l'administration d'antibiotiques, des études prospectives randomisées contrôlées doivent être réalisées au service des urgences. Cependant, il peut être contraire à l'éthique de randomiser les patients et de retarder le début de l'antibiothérapie au service des urgences. Une alternative et peut-être une meilleure option consiste à réaliser un essai prospectif randomisé en milieu préhospitalier, c'est-à-dire dans les ambulances. En pratique courante, l'initiation de l'antibiothérapie commence aux urgences (SU) et non dans les ambulances. L'administration pré-hospitalière d'antibiotiques peut être d'une part une solution pour éviter les retards de traitement au service des urgences et d'autre part un moyen de réaliser enfin un essai randomisé pour examiner l'effet du début de l'heure de l'aiguille sur les paramètres cliniques tels que l'amélioration de la survie , une hospitalisation plus courte et une meilleure qualité de vie.

Soins pré-hospitaliers, même en cas de septicémie ? Le personnel ambulancier a déjà apporté une contribution significative à l'amélioration des soins aux patients atteints de syndrome coronarien aigu, d'accident vasculaire cérébral et de traumatismes multiples (42, 43). Les patients atteints de septicémie sévère ou de choc septique peuvent également bénéficier de soins préhospitaliers précoces (44). Les soins préhospitaliers sont les soins médicaux initiaux, qui sont prodigués par le personnel ambulancier une fois qu'ils ont atteint le patient. Étant donné que le temps joue un rôle crucial dans le traitement de la septicémie, la détection précoce et l'initiation du traitement par le personnel ambulancier peuvent aider à réduire la mortalité. La prestation de soins préhospitaliers est associée à un temps de démarrage plus court de l'EGDT et de l'antibiothérapie à l'hôpital (44-47). De plus, il apparaît que ces soins pré-hospitaliers permettent d'atteindre plus rapidement une tension artérielle optimale et une saturation en oxygène. Par conséquent, on peut s'attendre à ce que par l'administration d'antibiotiques à large spectre dans l'ambulance, la survie de la septicémie puisse être améliorée en réduisant considérablement le temps d'administration des antibiotiques nécessaires.

À ce jour, aucun essai contrôlé randomisé sur l'effet des antibiotiques en milieu préhospitalier sur les adultes n'a été mené. Chez les enfants atteints de méningite, certaines études non contrôlées ont été réalisées. Dans les études de Strang et Cartwright (50,51), un net effet bénéfique sur la survie est observé après administration pré-hospitalière d'antibiotiques par les médecins généralistes. Hamden et Sorensen (52,53) ont au contraire montré que l'administration d'antibiotiques en milieu préhospitalier était associée à de moins bons résultats. Une explication possible de ces résultats divergents est qu'il y a eu un fort biais de sélection. Le groupe d'enfants recevant des antibiotiques préhospitaliers pourrait être à un stade plus critique de la maladie.

Une réponse définitive à la question de savoir si l'administration d'antibiotiques en milieu préhospitalier est efficace ne peut être obtenue que par un essai contrôlé randomisé prospectif. Dans cette forme d'étude, les biais de sélection peuvent être évités.

Cependant, la reconnaissance de la septicémie est difficile, Suffoletto et al ont étudié avec quelle précision le personnel ambulancier en Pennsylvanie était capable de reconnaître une infection grave, la valeur prédictive négative était de 93 %. En revanche, 69 % des patients atteints d'une infection grave ont été manqués (8). Une étude pilote à Maastricht a montré (54), que cette situation peut probablement être extrapolée aux Pays-Bas également : une grande partie des patients en choc septique n'étaient en fait pas reconnus comme tels et transportés avec un trajet B (trajet à faible priorité) . Le transfert d'informations est ainsi souvent incomplet ou pas tout à fait exact (du médecin généraliste au personnel ambulancier/hôpital ou de l'ambulance au service des urgences) entraînant des retards importants dans la mise en route du traitement. Par conséquent, il y a beaucoup à gagner en formant le personnel ambulancier et en le dotant de compétences suffisantes pour reconnaître la septicémie et améliorer le transfert d'informations.

Consortium de recherche

Grâce à une collaboration intensive de certains grands centres médicaux et services d'ambulance néerlandais, un consortium de recherche a été créé pour démarrer un projet national sous la forme d'un essai randomisé multicentrique : l'essai PHANTASi (PreHospital ANTibiotics Against Sepsi) Ce consortium a un objectif commun à savoir évaluer l'effet de l'administration précoce d'antibiotiques chez les patients suspects de septicémie en milieu préhospitalier par rapport à celui avec le traitement régulier. Notre hypothèse dans cette étude est que l'administration d'antibiotiques en milieu préhospitalier réduira considérablement le temps d'administration des antibiotiques, ce qui entraînera par la suite une amélioration de la survie. De plus, l'administration pré-hospitalière d'antibiotiques raccourcit la durée d'hospitalisation, ce qui a simultanément un effet favorable sur le coût et la qualité de vie (QdV).

Importance de ce projet La septicémie est un problème de santé mondial majeur avec une incidence croissante et un taux de mortalité élevé. Alors qu'au cours des dernières décennies, la médecine moderne est devenue de plus en plus sophistiquée et que le traitement et les soins autour des maladies, telles que l'insuffisance cardiaque et le cancer, se sont considérablement améliorés, le traitement de la septicémie reste un problème avec une mortalité élevée. L'administration précoce d'antibiotiques chez les patients gravement malades atteints de septicémie pourrait éventuellement changer cela. Il n'est pas clair quel devrait être le meilleur moment d'administration, car à quel moment est-il tôt ? De plus, dans la pratique, il arrive souvent que les délais ne soient pas ou pas suffisamment suivis de près, tout en augmentant le risque de décès.

De plus, le traitement d'un patient gravement malade nécessite un travail d'équipe et une chaîne de soins aigus fonctionnant de manière optimale. Grâce à ce projet, il sera possible d'étudier si l'antibiothérapie préhospitalière conduit à de meilleurs résultats pour cette catégorie de patients gravement malades et vulnérables.

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