Forsøk med prehospital antibiotika mot sepsis (PHANTASi)

Innledning Sepsis er en av de vanligste og mest livstruende sykdommene i verden, og forårsaker flere dødsfall enn AIDS, brystkreft og prostatakreft til sammen (8-10). Til tross for at dødeligheten av sepsis er ti ganger høyere enn hjerteinfarkt og til fem ganger høyere enn hjerneslag, gis relativt lite oppmerksomhet til sepsis (23-25). I de senere årene har vellykkede behandlingsveier for klinisk behandling blitt utviklet for pasienter som lider av hjerteinfarkt, hjerneslag eller traumer. Selv om det er sterke bevis i vitenskapelig litteratur for å støtte behovet for en rekke tidsavhengige handlinger, er dette fortsatt ikke tilfelle for sepsis.

Den 13. september 2012 ble den første 'World Sepsis Day' holdt med hovedmål: 'å øke bevisstheten om sepsis som en potensielt dødelig tilstand, som bør betraktes som en medisinsk nødsituasjon' (26). Rask gjenkjennelse og behandling er ekstremt viktig for å forbedre overlevelsen, mens pasienter som overlever sepsis fortsatt kan lide av fysiske eller psykiske symptomer. Sannsynligheten for og alvorlighetsgraden av disse komplikasjonene avhenger av en rekke faktorer, inkludert alvorlighetsgraden av sepsis og lengden på oppholdet på sykehus og på intensivavdelingen.

Definisjon Sepsis er definert som en påvist eller sterkt mistenkt infeksjon som er assosiert med et 'systemisk inflammatorisk responssyndrom' (SIRS) (29,30). SIRS eksisterer hvis minst to av de fire kriteriene er oppfylt: unormal kroppstemperatur, økt hjertefrekvens (over 90 slag per minutt), økt respirasjonsfrekvens (mer enn 20 per minutt) og et unormalt antall hvite blodlegemer (WBC). Det er ulike grader av sepsis på grunnlag av alvorlighetsgrad. Sepsis kan utvikle seg til alvorlig sepsis eller septisk sjokk hvis behandlingen ikke settes i gang i tide. Alvorlig sepsis er definert som sepsis med svikt i ett eller flere organsystemer og septisk sjokk og alvorlig sepsis med vedvarende lavt blodtrykk til tross for adekvat gjenopplivning. Spesielt organsvikt og sjokk forårsaker høy dødelighet.

I Nederland legges mer enn 10 000 pasienter med sepsis inn på sykehus årlig, med en gjennomsnittlig liggetid (LOS) på 15 dager. De medisinske kostnadene er omtrent $ 20 000 per person, de totale kostnadene for alvorlig sepsis i Nederland er estimert til nesten 170 millioner per år (1-3).

Dødeligheten kan være svært høy hvis sepsis ikke er rettidig eller tilstrekkelig behandlet, spesielt blant den sårbare eldre befolkningen. Dødeligheten varierer fra 20 til 60 prosent, avhengig av alder og andre underliggende sykdommer som diabetes og kreft. Selv i VUmc er dødeligheten nesten opp til 40 %. Multiorgansvikt på grunn av sepsis og septisk sjokk er den ledende dødsårsaken på intensivavdelingen (31,32). Forekomsten av sepsis har økt de siste årene og det forventes at denne trenden vil fortsette, dels på grunn av den aldrende befolkningen og dels på grunn av økende antall immunkompromitterte pasienter som er svært mottakelige for alle typer (opportunistiske) infeksjoner.

Tidlig målrettet terapi (EGDT)

Ankomsten av antibiotika var et stort fremskritt i behandlingen av sepsis, og forårsaket en dødelighetsnedgang på omtrent 25 prosent (33,34). Det er bemerkelsesverdig at det i tiårene etterpå ble gjort svært lite fremskritt i behandlingen av sepsis, inntil introduksjonen av 'Early goal directed therapy' (EGDT). En studie av Rivers og medarbeidere (4) viser at ved å bruke EGDT i løpet av de første seks timene etter påvisning av sepsis oppnås en absolutt dødelighetsreduksjon på nesten 16 %. Denne EGDT består av en rekke intervensjoner, som har som formål å optimalisere hemodynamikken så raskt som mulig ved hjelp av tett overvåking av arterielt/venetrykk og oksygenmetning. Hjørnesteinene i denne behandlingen inkluderer aggressiv væskegjenoppliving, administrering av vasopressorer, gi beskyttende ventilasjon og administrering av bredspektrede antibiotika. Flere store kliniske studier har bekreftet verdien av EGDT med noen ganger enda større dødelighetsreduksjon (35-38).

Overlevelse Sepsis-kampanje Rettidig gjenkjennelse og rask behandling av sepsis ser ut til å være avgjørende, men gjenkjennelse av sepsis er fortsatt en utfordring: symptomene er ofte uspesifikke og forskjellige andre sykdommer kan passe også. Derfor ble "Surviving Sepsis Campaign" (SSC) lansert i 2003 (13), med mål om å skape bevissthet rundt sepsis for bedre gjenkjennelse og behandling av sepsis for å forbedre prognosen. Gjennom denne kampanjen ble det utviklet et direktiv der en noe modifisert form av EGDT ble innlemmet. Dette direktivet sier også at bredspektret antibiotika skal gis så raskt som mulig, helst innen en time etter ankomst til legevakten.

Til tross for omfattende oppmerksomhet de siste årene (store kampanjer av VMS) for å forkorte tiden til administrering av antibiotika (den såkalte "start til nåletid"), er det fortsatt forsinkelser i oppstart av antibiotikabehandling i akuttmottaket (ED). ) (6-7). ED-er fungerer fortsatt ikke optimalt, med ventetider som noen ganger overstiger 6 timer. Dette er også konklusjonen i rapporten: 'Haastige spoed niet overal goed' fra 2004 (Inspectie der Volksgezondheid). Her beskrives akuttmottak i Nederland som det svakeste leddet i legevakten, og i tillegg i følge denne rapporten ble det gjort liten fremgang i kvaliteten på omsorgen i akuttmottaket fra 1994 til 2004. Etter mye innsats og anbefalinger har det blitt gjort fremskritt de siste årene, men ikke tilstrekkelig nok (se rapporten '' Ziekenhuizen goed op weg met implementatie normen voor afdelingen spoedeisende hjelp' "). Vår studie vil derfor kunne bidra til forbedring av både sykehus- og prehospital akuttomsorgskjede. Ikke bare sparer vi kostbar tid på turen til vi kommer til sykehuset, men vi vil også overvinne (potensielle) forsinkelser i akuttmottaket ved å starte behandling i ambulansen. Forsinkelser som kan utgjøre fra én til til og med seks timer.

Hvorfor bør antibiotika gis tidlig? Den første timen med presentasjon på legevakten, også kjent som 'den gyldne time', ser ut til å være den mest kritiske i behandlingen av en septisk pasient. Retrospektive studier har vist at rask antibiotikaadministrasjon kan bety bedre sjanse for overlevelse samt redusert sjanse for varige fysiske problemer. Dessuten kan rask intervensjon også forkorte sykehusoppholdet og til og med forhindre behovet for innleggelse på intensivavdelingen (1-5). I daglig praksis er imidlertid implementering av SSC-direktivene ikke alltid lett, og det kan være flere grunner til å utsette behandlingsstart (6.15). Den såkalte "start-til-nål-tiden" kan være så høy som flere timer. En fersk pilotstudie i VUMC viste at 25 % av pasientene måtte vente lenger enn tre timer ved akuttmottaket før behandling ble igangsatt med antibiotikabehandling (16). Ikke bare i pilotstudien til universitetet vårt, men også i en retrospektiv studie utført av Kumar og kolleger fikk bare 32,5 % av pasientene den første gaven innen de første 3 timene (6) Enhver forsinkelse i administreringen av antibiotika fører til en økning i dødelighet med nesten 8 prosent i timen!(6).

Jo senere behandlingen igangsettes, jo større er sjansen for multiorgansvikt. Foruten høyere dødelighet er multiorgansvikt direkte korrelert med flere komplikasjoner, lengre sykehusopphold og høyere bruk av kostbare helsetjenester (10). Derfor er det sannsynligvis viktig at starttiden for nåle er så kort som mulig.

Dessuten kan sepsis på lang sikt forårsake mye skade (17-20). Pasienter som overlever sepsis lider ofte i flere måneder med komplikasjoner som oppstår under eller etter en langvarig sykehusinnleggelse på intensivavdelingen (f. kritisk sykdom nevropati, problemer med tale eller svelging ved langvarig ventilasjon). Livskvaliteten kan også bli kraftig forverret etter å ha opplevd sepsis (18).

Et viktig poeng å merke seg er at alle studiene som sier at tidlig antibiotikaadministrasjon er assosiert med forbedret overlevelse, var retrospektive og ukontrollerte studier, noe som gjorde forekomsten av seleksjonsskjevhet sannsynlig. En av grunnene til at legene kanskje ikke er veldig opptatt av å sette i gang antibiotika tidlig (før en endelig diagnose stilles), kan være det faktum at de anser dagens bevis som utilstrekkelig og ufullstendig. For å undersøke optimal tidspunkt for antibiotikaadministrasjon bør prospektive randomiserte kontrollerte studier utføres ved akuttmottaket. Det kan imidlertid være uetisk å randomisere pasienter og utsette oppstart av antibiotikabehandling ved akuttmottaket. Et alternativ og kanskje et bedre alternativ er å utføre en prospektiv randomisert studie i prehospital setting, det vil si i ambulansene. I dagens praksis starter oppstart av antibiotikabehandling ved akuttmottaket (ED) og ikke i ambulansene. Prehospital antibiotikaadministrasjon på den ene siden kan være en løsning for å unngå forsinkelser i behandlingen ved akuttmottaket og på den andre siden en måte å endelig utføre en randomisert studie for å undersøke effekten av innsettende nåltid på kliniske endepunkter som forbedret overlevelse , kortere sykehusopphold og bedre livskvalitet.

Prehospital behandling, selv ved sepsis? Ambulansepersonell har allerede gitt et betydelig bidrag til å forbedre omsorgen for pasienter med akutt koronarsyndrom, hjerneslag og multippel traume (42, 43). Pasienter med alvorlig sepsis eller septisk sjokk kan også ha nytte av tidlig prehospital behandling (44). Prehospital behandling er den første medisinske behandlingen, som gis av ambulansepersonell når de når pasienten. Siden tiden spiller en avgjørende rolle i behandlingen av sepsis, kan tidlig gjenkjennelse og igangsetting av behandling av ambulansepersonellet bidra til å redusere dødeligheten. Ytelsen av prehospital behandling er forbundet med kortere oppstartstid for EGDT og antibiotikabehandling i sykehus (44-47). I tillegg ser det ut til at denne prehospitale behandlingen fører til raskere oppnåelse av optimalt blodtrykk og oksygenmetning. Derfor kan det forventes at ved administrering av bredspektrede antibiotika i ambulansen, kan overlevelsen av sepsis forbedres ved å redusere tiden til administrering av nødvendige antibiotika kraftig.

Til dags dato er det ikke utført noen randomiserte kontrollerte studier på effekten av antibiotika i prehospitale omgivelser på voksne. Hos barn med meningitt er det gjort noen ukontrollerte studier. I studiene til Strang og Cartwright (50,51) ser man en klar gunstig effekt på overlevelse etter prehospital administrering av antibiotika hos allmennleger. Hamden og Sorensen (52.53) viste tvert imot at administrering av antibiotika i prehospital setting var assosiert med dårligere utfall. En mulig forklaring på disse divergerende resultatene er at det oppstod en sterk seleksjonsskjevhet. Gruppen barn som får prehospital antibiotika kan være i et mer kritisk sykdomsstadium.

Et definitivt svar på spørsmålet om administrering av antibiotika i prehospital setting er effektiv, kan bare oppnås ved en prospektiv randomisert kontrollert studie. I denne studieformen kan seleksjonsskjevhet unngås.

Gjenkjennelse av sepsis er imidlertid vanskelig, Suffoletto et al undersøkte hvor nøyaktig ambulansepersonellet i Pennsylvania var i stand til å gjenkjenne en alvorlig infeksjon, den negative prediktive verdien var 93 %. Derimot ble 69 % av pasientene med en alvorlig infeksjon savnet (8). En pilotstudie i Maastricht viste (54), at denne situasjonen sannsynligvis også kan ekstrapoleres til Nederland: en stor andel av pasientene med septisk sjokk ble faktisk ikke gjenkjent som sådan og transportert med en B-tur (lav prioritet tur) . Informasjonsoverføringen er herved ofte ufullstendig eller ikke helt nøyaktig (fra allmennlege til ambulansepersonell/sykehus eller fra ambulanse til legevakt) og forårsaker betydelige forsinkelser i oppstart av behandling. Derfor kan mye vinnes på å lære opp ambulansepersonell og få dem dyktige nok til å gjenkjenne sepsis og forbedre informasjonsoverføringen.

Forskningskonsortium

Gjennom et intensivt samarbeid mellom noen store nederlandske medisinske sentre og ambulansetjenester er det etablert et forskningskonsortium for å starte et landsomfattende prosjekt i form av en multisenter randomisert studie: PHANTASi studien (PreHospital ANTibiotics Against Sepsi) Dette konsortiet har et felles mål, nemlig å evaluere effekten av tidlig administrering av antibiotika hos pasienter med mistanke om sepsis i prehospital setting sammenlignet med vanlig behandling. Vår hypotese i denne studien er at administrering av antibiotika i prehospital setting vil forkorte tiden til administrering av antibiotika betydelig, noe som deretter vil føre til forbedret overlevelse. I tillegg forkorter prehospital administrering av antibiotika sykehusoppholdet, noe som samtidig har en gunstig effekt på kostnadene og livskvaliteten (QoL).

Viktigheten av dette prosjektet Sepsis er et stort globalt helseproblem med økende forekomst og høy dødelighet. Mens moderne medisin de siste tiårene har blitt stadig mer sofistikert, og behandlingen og omsorgen rundt sykdommer, som hjertesvikt og kreft, er sterkt forbedret, er behandling av sepsis fortsatt et problem med høy dødelighet. Tidlig administrering av antibiotika hos kritisk syke pasienter med sepsis kan muligens endre det. Det er ikke klart hva det beste tidspunktet for administrasjon bør være, for hvor tidlig er tidlig? I praksis hender det dessuten ofte at tidsgrensene ikke eller ikke overvåkes nøye, samtidig som risikoen for død øker.

Dessuten krever behandling av en akutt syk pasient teamarbeid og en optimalt fungerende akuttkjede. Gjennom dette prosjektet vil det være mulig å undersøke om prehospital antibiotikabehandling fører til bedre resultater for denne kategorien alvorlig syke og sårbare pasienter.

REFERANSER

1. van Gestel et al. Prevalens og forekomst av alvorlig sepsis i nederlandske intensivavdelinger. Critical Care August 2004, Vold 8 No 4
2. Roedig A (RIVM). Ziekenhuisopnamen sepsis en pyemie 2001-2004. I: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM
3. J. Bakker, et al. Sepsis, et komplisert syndrom med viktige medisinske og samfunnsmessige konsekvenserNedTijdschrGeneeskd. 2004;148:975-8
4. Rivers E, et al. Tidlig målrettet terapi ved behandling av alvorlig sepsis og septisk sjokk. NEJM. 2001; 345(19):1368-77.
5. Gaieski et al. Påvirkning av tid til antibiotika på overlevelse hos pasienter med alvorlig sepsis eller septisk sjokk hvor tidlig målrettet behandling ble igangsatt i akuttmottaket. Crit Care Med. 2010 apr;38(4):1045-53.
6. Kumar et al. Varighet av hypotensjon før oppstart av effektiv antimikrobiell behandling er den kritiske determinanten for overlevelse ved humant septisk sjokk. Crit Care Med. 2006;34(6):1593
7. Vegting et al. Analysere gjennomføringstider i en akademisk akuttmottak: koordinering av omsorg er det svakeste leddet. The Netherlands Journal of Medicine. 2011 sep; 69(9):392-398
8. Angus DC, et al. Epidemiologi av alvorlig sepsis i USA: Analyse av forekomst, utfall og tilhørende omsorgskostnader. Crit Care Med 2001;29(7)1303
9. Martin GS, et al. Epidemiologien til sepsis i USA fra 1979 til 2000.NEJM. 2003;348:1546-54.
10. Vincent JL, Set al. Sepsis-forekomst hos etterforskere av akutt syke pasienter. Sepsis i europeiske intensivavdelinger: resultater fra SOAP-studien.Crit Care Med. 2006 feb;34(2):344-53.
11. Kumar G et al. Landsdekkende trender med alvorlig sepsis i det 21. århundre (2000-2007). Bryst, 2011. 140(5): s. 1223
12. http://www.vmszorg.nl/10-Themas/Sepsis
13. Dellinger RP, et al. Surviving Sepsis Campaign: Internasjonale retningslinjer for behandling av alvorlig sepsis og septisk sjokk: 2008. Crit Care Med 2008; 36:296-327.
14. Tromp et al. Effektene av implementeringen av den overlevende sepsis-kampanjen i Nederland
15. O'Neill et al. Tidlig målrettet terapi (EGDT( for alvorlig sepsis/septisk sjokk: hvilke komponenter av behandlingen er vanskeligere å implementere i en lokalsamfunnsbasert akuttmottak?. Journal of Emergency Med.Vol 42, No5
16. Wetenschappelijk stadium: S.B van der Meer, P.W.B. Nanayakkara, E.Schrijver Diagnostikk av pasienter med sepsis eller septisk sjokk ved legevakten: Faktorer som bidrar til forsinkelsen av rettidig administrering av antibiotika. Avdelinger for akuttmedisin og indremedisin, VU University Medical Center Amsterdam, Nederland
17. Lazosky et al. Livskvalitet etter septisk sykdom. Journal of Critical Care (2010) 25 406-412
18. Hofhuis et al. Virkningen av alvorlig sepsis på helserelatert livskvalitet: En langsiktig oppfølgingsstudie. Vol 107. Nr 6. desember 2008
19. Iwashyna TJ, Ely EW, Smith DM, et al.: Langvarig kognitiv svikt og funksjonshemming blant overlevende etter alvorlig sepsis. JAMA, 304: 1787-1794, 2010.
20. Oeyen et al. Livskvalitet etter intensivbehandling: En systematisk gjennomgang av litteraturen. Crit Care Med 2010 Vol 38. Nr 12
21. Siddiqui S, Razzak J. Tidlig versus sen pre-intensiv enhet innleggelse bredspektret antibiotika for alvorlig sepsis hos voksne. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, utgave 10.
22. http://acuteinterne.medconinternational.com
23. Yeh RW et al Populasjonstrender i forekomst og utfall av akutt hjerteinfarkt. N Engl J Med, 2010. 362(23): s. 2155-65.
24. Feigin et al.; Verdensomspennende slagforekomst og tidlig dødsfall rapportert i 56 befolkningsbaserte studier: en systematisk oversikt.
25. Ron Daniels, Å overleve de første timene i sepsis: få det grunnleggende riktig (en intensivists perspektiv) J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 2: ii11-ii23
26. http://world-sepsis-day.org
27. Rattray JE, Johnston M, Wildsmith JA. Prediktorer for emosjonelle utfall av intensivbehandling. Anesthesia 2005;60:1085-92.
28. Hall MJ et al., Innlagt behandling for septikemi eller sepsis: En utfordring for pasienter og sykehus. NCHS datakort, nr. 62, Hyattsville, MD: Nasjonalt senter for helsestatistikk, 2011
29. Levy M et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003;31(4):1250-56
30. Bone RC. Definisjoner for sepsis og organsvikt og retningslinjer for bruk av innovative terapier ved sepsis. Chest 1992;101:1644.
31. Balk RA. Patogenese og behandling av dysfunksjon eller svikt i flere organer ved alvorlig sepsis og septisk sjokk. Crit Care Clin. 2000;16:337-52, vii.
32. Mayr VD et al. Dødsårsaker og determinanter for utfall hos kritisk syke pasienter .Crit Care. 2006;10(6):R154
33. Anand Kumar, Optimaliserende antimikrobiell terapi ved sepsis og septisk sjokk. Crit Care Clin 25 (2009) 733-751.
34. Hemminki E, Paakkulainen A. Effekt av antibiotika på dødelighet av infeksjonssykdommer i Sverige og Finland. Am J Public Health 1976;66:1180-4.
35. Sivayoham et al. Utfall fra implementering av tidlig målrettet terapi for alvorlig sepsis og septisk sjokk: en 4-årig observasjonskohortstudie. EJEM 2012, bind 19 nr. 4
36. Rivers et al, Tidlige intervensjoner ved alvorlig sepsis og septisk sjokk: en gjennomgang av bevisene ett tiår senere. Minerva Anestiol.2012; 78:712-2
37. Shapiro et al. En blåkopi for en sepsisprotokoll. Acad Emerg Med april 2005, Vol.12, Nr 4
38. Jones AE et al. Effekten av en kvantitativ gjenopplivningsstrategi på dødelighet hos pasienter med sepsis: en metaanalyse. Crit Care Med 2008; 36: 2734-2739
39. hutchison
40. Barlow et al. Redusere dør til antibiotikatid ved samfunnservervet lungebetennelse: kontrollert før og etter evaluering og kostnadseffektivitetsanalyse. Brystkasse. 2007; (62 (1): 67-74
41. vanTuijn et al. Reduksjon av debut til nåletid for administrering av antibiotika hos pasienter med en alvorlig infeksjon: et skreddersydd intervensjonsprosjekt. Journal of Medicine, mars 2010, Vol.68 nr 3
42. Ghosh og Pepe, 2009 Den kritiske omsorgskaskaden: en systemtilnærming. Aktuell mening i Critical Care, 15:279-283
43. Robson et al 2009 Sepsis: et behov for prehospital intervensjon?.Emerg Med J, 26:535-538
44. Seymour et al, 2011. Forståelse av sepsis blant akuttmedisinske tjenester: en spørreundersøkelse. Journal of Emergency Medicine, 1-12
45. Studnek et al., 2012. Virkningen av akuttmedisinske tjenester på ED-pleie av alvorlig sepsis. The American Journal of Emergency Medicine, 30: 51-56
46. Band et al, 2011. Å ankomme med Emergency Medical Services forbedrer tiden til behandlingsendepunkter for pasienter med alvorlig sepsis eller septisk sjokk. Academic Emergency Medicine, 18:934-940
47. Seymour et al, Utenfor sykehusvæske ved alvorlig sepsis: effekt på tidlig gjenopplivning i akuttmottaket. 2010. Prehospital akutthjelp, 14:145-152
48. Proulx et al. Forsinkelser i administreringen av antibiotika er assosiert med dødelighet av akutt bakteriell meningitt hos voksne. Q J Med 2005; 98:291-298
49. Miner et al. Presentasjon, tid til antibiotika og dødelighet av pasienter med bakteriell hjernehinnebetennelse ved et medisinsk senter i urbane fylker. J fra Emergency Med. Vol. 21. No4, s. 387-392, 2001
50. Cartwright K, Strang J, Gossain S, Begg N. Tidlig behandling av meningokokksykdom. BMJ 1992; 305(6856):774.
51. Strang JR, Pugh EJ. Meningokokkinfeksjoner: redusere dødeligheten ved å gi penicillin før innleggelse på sykehus. BMJ 1992;305:141-3. (18. juli.)
52. Sorensen HT, Nielsen GL, Schonheyder HC, Steffensen FH, Hansen I, Sabroe S et al. Utfall av prehospital antibiotikabehandling av meningokokksykdom. J Clin Epidemiol 1998; 51(9):717-721.
53. Harnden A, Ninis N, Thompson M, Perera R, Levin M, Mant D et al. Parenteralt penicillin for barn med meningokokksykdom før sykehusinnleggelse: kasuskontrollstudie. BMJ 2006; 332(7553):1295-1298
54. Groenewoudt M, Roest AA, Leijten FM, Stassen PM ; .Eur J Emerg Med. 6. november 2013