Prehospital Antibiotika mot Sepsis Försök (PHANTASi)

Inledning Sepsis är en av de vanligaste och mest livshotande sjukdomarna i världen, som orsakar fler dödsfall än AIDS, bröstcancer och prostatacancer tillsammans (8-10). Trots att dödligheten av sepsis är tio gånger högre än hjärtinfarkt och fem gånger högre än stroke, ägnas relativt lite uppmärksamhet åt sepsis (23-25). Under de senaste åren har framgångsrika behandlingsvägar för klinisk vård utvecklats för patienter som lider av hjärtinfarkt, stroke eller trauma. Även om det finns starka bevis i den vetenskapliga litteraturen för att stödja behovet av en serie tidsberoende åtgärder, är detta fortfarande inte fallet för sepsis.

Den 13 september 2012 hölls den första "World Sepsis Day" med huvudmålet: "att öka medvetenheten om sepsis som ett potentiellt dödligt tillstånd, vilket bör betraktas som en medicinsk nödsituation" (26). Snabbt erkännande och behandling är extremt viktigt för att förbättra överlevnaden, medan patienter som överlever sepsis fortfarande kan fortsätta att lida av fysiska eller psykiska symtom. Sannolikheten och svårighetsgraden av dessa komplikationer beror på ett antal faktorer, inklusive svårighetsgraden av sepsis och längden på vistelsen på sjukhusvistelse och på intensivvårdsavdelningen.

Definition Sepsis definieras som en bevisad eller starkt misstänkt infektion som är associerad med ett "systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom" (SIRS) (29,30). SIRS existerar om minst två av de fyra kriterierna är uppfyllda: onormal kroppstemperatur, ökad hjärtfrekvens (över 90 slag per minut), ökad andningsfrekvens (mer än 20 per minut) och ett onormalt antal vita blodkroppar (WBC). Det finns olika grader av sepsis beroende på svårighetsgrad. Sepsis kan utvecklas till svår sepsis eller septisk chock, om behandlingen inte sätts in i tid. Allvarlig sepsis definieras som sepsis med svikt i ett eller flera organsystem och septisk chock och svår sepsis med ihållande lågt blodtryck trots adekvat återupplivning. I synnerhet organsvikt och chock orsakar hög dödlighet.

I Nederländerna läggs mer än 10 000 patienter med sepsis in på sjukhus årligen, med en genomsnittlig vistelsetid (LOS) på 15 dagar. De medicinska kostnaderna är cirka 20 000 USD per person, den totala kostnaden för svår sepsis i Nederländerna uppskattas till nästan 170 miljoner per år (1-3).

Dödligheten kan vara mycket hög om sepsis inte behandlas i tid eller adekvat behandling, särskilt bland den utsatta äldre befolkningen. Dödligheten varierar från 20 till 60 procent, beroende på ålder och andra underliggande sjukdomar som diabetes och cancer. Även i VUmc är dödligheten nästan upp till 40 %. Multiorgansvikt på grund av sepsis och septisk chock är den vanligaste dödsorsaken på ICU (31,32). Förekomsten av sepsis har ökat de senaste åren och det förväntas att denna trend kommer att fortsätta, dels på grund av den åldrande befolkningen och dels på grund av ett ökande antal patienter med nedsatt immunförsvar som är mycket mottagliga för alla typer av (opportunistiska) infektioner.

Tidig målstyrd terapi (EGDT)

Tillkomsten av antibiotika var ett stort steg framåt i behandlingen av sepsis, vilket orsakade en minskning av dödligheten med cirka 25 procent (33,34). Det är anmärkningsvärt att under decennierna därefter gjordes mycket små framsteg i behandlingen av sepsis, fram till introduktionen av "Early goal directed therapy (EGDT). En studie av Rivers och kollegor (4) visar att genom att applicera EGDT under de första sex timmarna efter upptäckt av sepsis uppnås en absolut dödlighetsreduktion på nästan 16 %. Denna EGDT består av ett antal interventioner, som har till syfte att optimera hemodynamiken så snabbt som möjligt genom noggrann övervakning av arteriellt/venöst tryck och syremättnad. Hörnstenarna i denna behandling inkluderar aggressiv vätskeupplivning, administrering av vasopressorer, skyddande ventilation och administrering av bredspektrumantibiotika. Flera stora kliniska prövningar har bekräftat värdet av EGDT med ibland ännu större dödlighetsreduktion (35-38).

Kampanj för överlevnad av sepsis I rätt tid är det viktigt att sepsis upptäcks och behandlas snabbt, men att känna igen sepsis är fortfarande en utmaning: symptomen är ofta ospecifika och olika andra sjukdomar kan också passa. Därför lanserades "Surviving Sepsis Campaign" (SSC) 2003 (13), med syftet att skapa medvetenhet om sepsis för bättre igenkänning och behandling av sepsis för att förbättra prognosen. Genom denna kampanj utvecklades ett direktiv där en något modifierad form av EGDT införlivades. I detta direktiv anges också att bredspektrumantibiotika ska ges så snart som möjligt, helst inom en timme efter ankomst till akuten.

Trots omfattande uppmärksamhet under de senaste åren (stora kampanjer för VMS) för att förkorta tiden till administrering av antibiotika (den så kallade "starttiden för nål"), finns det fortfarande förseningar i starten av antibiotikabehandling på akutmottagningen (ED). ) (6-7). ED:er fungerar fortfarande inte optimalt, med väntetider som ibland överstiger 6 timmar. Detta är också slutsatsen i rapporten: ”Haastige spoed niet overal goed” från 2004 (Inspectie der Volksgezondheid). Häri beskrivs akutmottagningar i Nederländerna som den svagaste länken i akutvården, och dessutom, enligt denna rapport, gjordes små framsteg i kvaliteten på vården på akutmottagningen från 1994 till 2004. Efter mycket ansträngningar och rekommendationer har framsteg gjorts under de senaste åren men inte tillräckligt (se rapporten '' Ziekenhuizen goed op weg met implementatie normen voor afdelingen spoedeisende hulp' "). Vår studie kommer därför att kunna bidra till förbättringen av både sjukhusvård och prehospital akutvårdskedja. Vi kommer inte bara att spara kostsam tid på resan tills vi når sjukhuset, utan vi kommer också att övervinna (potentiella) förseningar på akutmottagningen genom att starta terapi i ambulansen. Förseningar som kan uppgå från en till sex timmar.

Varför ska antibiotika ges tidigt? Den första timmen av presentationen på akuten, även känd som "Golden Hour" verkar vara den mest kritiska vid behandlingen av en septisk patient. Retrospektiva studier har visat att snabb antibiotikatillförsel kan innebära bättre chanser att överleva samt minska chansen för bestående fysiska problem. Dessutom kan snabba ingripanden också förkorta sjukhusvistelsen och till och med förhindra behovet av intensivvårdsinläggning (1-5). I den dagliga praktiken är det dock inte alltid lätt att implementera SSC-direktiven och det kan finnas flera skäl att skjuta upp behandlingens start (6.15). Den så kallade "starttiden för nål" kan vara så hög som flera timmar. En nyligen genomförd pilotstudie i VUMC visade att 25 % av patienterna fick vänta längre än tre timmar på akutmottagningen innan behandlingen inleddes med antibiotikabehandling (16). Inte bara i pilotstudien av vårt universitet utan också i en retrospektiv studie utförd av Kumar och kollegor fick endast 32,5% av patienterna den första gåvan inom de första 3 timmarna (6) Varje försening i administreringen av antibiotika orsakar en ökning av dödlighet med nästan 8 procent per timme!(6).

Ju senare behandlingen påbörjas, desto större är risken för multiorgansvikt. Förutom högre dödlighet är multiorgansvikt direkt korrelerad med fler komplikationer, längre sjukhusvistelse och högre användning av kostsamma sjukvårdsinrättningar (10). Därför är det troligtvis viktigt att insättandet av nåltiden är så kort som möjligt.

Dessutom kan sepsis på lång sikt orsaka mycket skada (17-20). Patienter som överlever sepsis lider ofta i månader av komplikationer som uppstår under eller efter en långvarig sjukhusvistelse på intensivvård (t. kritisk sjukdom neuropati, problem med tal eller sväljning genom långvarig ventilation). Livskvaliteten kan också kraftigt försämras efter att ha upplevt sepsis (18).

En viktig punkt att notera är att alla studier som konstaterar att tidig antibiotikaadministrering är associerad med förbättrad överlevnad, var retrospektiva och okontrollerade studier, vilket gjorde förekomsten av selektionsbias sannolikt. En av anledningarna till att läkarna kanske inte är särskilt sugna på att sätta igång antibiotika tidigt (innan en definitiv diagnos ställs) kan vara det faktum att de anser att aktuella bevis är otillräckliga och ofullständiga. För att undersöka optimal tidpunkt för administrering av antibiotika bör prospektiva randomiserade kontrollerade studier utföras på akutmottagningen. Det kan dock vara oetiskt att randomisera patienter och fördröja initiering av antibiotikabehandling på akutmottagningen. Ett alternativ och kanske ett bättre alternativ är att utföra en prospektiv randomiserad prövning i prehospital miljö, det vill säga i ambulanserna. I nuvarande praxis börjar antibiotikabehandling på akutmottagningen (ED) och inte i ambulanserna. Prehospital antibiotikaadministration kan å ena sidan vara en lösning för att undvika förseningar i behandlingen på akutmottagningen och å andra sidan ett sätt att slutligen utföra en randomiserad studie för att undersöka effekten av insättande av nåltid på kliniska effektmått såsom förbättrad överlevnad , kortare sjukhusvistelse och bättre livskvalitet.

Prehospital vård, även vid sepsis? Ambulanspersonal har redan gjort ett betydande bidrag för att förbättra vården för patienter med akut kranskärlssyndrom, stroke och multipelt trauma (42, 43). Patienter med svår sepsis eller septisk chock kan också dra nytta av tidig prehospital vård (44). Prehospital vård är den initiala sjukvården, som ges av ambulanspersonal när de når patienten. Eftersom tiden spelar en avgörande roll vid behandling av sepsis kan tidig upptäckt och initiering av behandling av ambulanspersonalen bidra till att minska dödligheten. Tillhandahållandet av prehospital vård är förknippat med en kortare uppstartstid av EGDT och antibiotikabehandling på sjukhuset (44-47). Dessutom verkar det som om denna prehospitala vård leder till snabbare uppnående av ett optimalt blodtryck och syremättnad. Därför kan man förvänta sig att genom administrering av bredspektrumantibiotika i ambulansen kan överlevnaden av sepsis förbättras genom att avsevärt minska tiden till administrering av nödvändig antibiotika.

Hittills har inga randomiserade kontrollerade studier på effekten av antibiotika i prehospitala miljöer på vuxna utförts. Hos barn med hjärnhinneinflammation har vissa okontrollerade studier gjorts. I studierna av Strang och Cartwright (50,51) ses en tydlig gynnsam effekt på överlevnaden efter prehospital administrering av antibiotika hos allmänläkare. Hamden och Sorensen (52.53) visade tvärtom att administrering av antibiotika i den prehospitala miljön var förknippad med sämre resultat. En möjlig förklaring till dessa divergerande resultat är att det förekom en stark selektionsbias. Gruppen barn som får prehospital antibiotika kan vara i ett mer kritiskt stadium av sjukdomen.

Ett definitivt svar på frågan om administrering av antibiotika i pre-sjukhusmiljö är effektiv kan endast erhållas genom en prospektiv randomiserad kontrollerad studie. I denna form av studier kan urvalsbias undvikas.

Det är dock svårt att känna igen sepsis, Suffoletto et al undersökte hur exakt ambulanspersonalen i Pennsylvania kunde känna igen en allvarlig infektion, det negativa prediktiva värdet var 93%. Däremot saknades 69 % av patienterna med en allvarlig infektion (8). En pilotstudie i Maastricht visade (54), att denna situation troligen också kan extrapoleras till Nederländerna: en stor del av patienterna med septisk chock kändes faktiskt inte igen som sådana och transporterades med en B-tur (lågprioritetsresa) . Informationsöverföringen är härmed ofta ofullständig eller inte helt korrekt (från allmänläkare till ambulanspersonal/sjukhus eller från ambulans till akutmottagning) vilket orsakar avsevärda förseningar i påbörjandet av behandling. Därför kan mycket vinnas på att utbilda ambulanspersonal och få dem tillräckligt skickliga på att känna igen sepsis och förbättra överföringen av information.

Forskningskonsortium

Genom ett intensivt samarbete mellan några större holländska vårdcentraler och ambulanstjänster har ett forskningskonsortium etablerats för att starta ett rikstäckande projekt i form av en multicenter randomiserad studie: PHANTASi-prövningen (PreHospital ANTibiotics Against Sepsi) Detta konsortium har ett gemensamt mål, nämligen utvärdera effekten av tidig administrering av antibiotika hos patienter med misstänkt sepsis i prehospital miljö jämfört med den vanliga behandlingen. Vår hypotes i denna studie är att administrering av antibiotika i pre-sjukhusmiljön avsevärt kommer att förkorta tiden till administrering av antibiotika, vilket i efterhand kommer att leda till förbättrad överlevnad. Dessutom förkortar den prehospitala administreringen av antibiotika sjukhusvistelsen, vilket samtidigt har en gynnsam effekt på kostnaden och livskvaliteten (QoL).

Betydelsen av detta projekt Sepsis är ett stort globalt hälsoproblem med ökande incidens och hög dödlighet. Medan modern medicin under de senaste decennierna har blivit allt mer sofistikerad, och behandlingen och vården kring sjukdomar, såsom hjärtsvikt och cancer har förbättrats avsevärt, är behandling av sepsis fortfarande ett problem med hög dödlighet. Tidig administrering av antibiotika till kritiskt sjuka patienter med sepsis kan möjligen ändra på det. Det är inte klart vad den bästa tiden för administration bör vara, för hur tidigt är tidigt? I praktiken händer det dessutom ofta att tidsgränserna inte eller inte övervakas noggrant, samtidigt som risken för dödsfall ökar.

Dessutom kräver behandlingen av en akut sjuk patient lagarbete och en optimalt fungerande akutvårdskedja. Genom detta projekt kommer det att vara möjligt att undersöka om prehospital antibiotikabehandling leder till bättre resultat för denna kategori av svårt sjuka och utsatta patienter.

REFERENSER

1. van Gestel et al. Prevalens och förekomst av svår sepsis på holländska intensivvårdsavdelningar. Critical Care augusti 2004, Vold 8 nr 4
2. Roedig A (RIVM). Ziekenhuisopnamen sepsis en pyemie 2001-2004. I: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM
3. J. Bakker, et al Sepsis, een gecompliceerd syndrom med viktiga medische en maatschappelijke konsekvenserNedTijdschrGeneeskd. 2004;148:975-8
4. Rivers E, et al. Tidig målinriktad terapi vid behandling av svår sepsis och septisk chock. NEJM. 2001; 345(19):1368-77.
5. Gaieski et al. Påverkan av tid till antibiotika på överlevnaden hos patienter med svår sepsis eller septisk chock där tidig målinriktad terapi inleddes på akutmottagningen. Crit Care Med. 2010 apr;38(4):1045-53.
6. Kumar et al. Varaktigheten av hypotoni innan effektiv antimikrobiell behandling påbörjas är den kritiska bestämningsfaktorn för överlevnad vid septisk chock hos människa. Crit Care Med. 2006;34(6):1593
7. Vegting et al. Analys av färdigställandetider på en akademisk akutmottagning: samordning av vården är den svagaste länken. The Netherlands Journal of Medicine. 2011 sep; 69(9):392-398
8. Angus DC, et al. Epidemiologi av svår sepsis i USA: Analys av incidens, resultat och associerade kostnader för vård. Crit Care Med 2001;29(7)1303
9. Martin GS, et al. Epidemiologin för sepsis i USA från 1979 till 2000.NEJM. 2003;348:1546-54.
10. Vincent JL, Set al. Sepsis förekomst hos akut sjuka patienter Utredare. Sepsis på europeiska intensivvårdsavdelningar: resultat av SOAP-studien.Crit Care Med. 2006 feb;34(2):344-53.
11. Kumar G et al. Rikstäckande trender av svår sepsis under 2000-talet (2000-2007). Bröst, 2011. 140(5): sid. 1223
12. http://www.vmszorg.nl/10-Themas/Sepsis
13. Dellinger RP, et al. Surviving Sepsis Campaign: Internationella riktlinjer för hantering av svår sepsis och septisk chock: 2008. Crit Care Med 2008; 36:296-327.
14. Tromp et al. Effekterna av genomförandet av den överlevande sepsiskampanjen i Nederländerna
15. O'Neill et al. Tidig målinriktad terapi (EGDT( för svår sepsis/septisk chock: vilka komponenter i behandlingen är svårare att implementera på en gemenskapsbaserad akutmottagning?. Journal of Emergency Med.Vol 42, No5
16. Wetenschappelijk stadium: S.B van der Meer, P.W.B. Nanayakkara, E.Schrijver Diagnostik av patienter med sepsis eller septisk chock på akutmottagningen: Faktorer som bidrar till att försena snabb administrering av antibiotika. Avdelningar för akutmedicin och internmedicin, VU University Medical Center Amsterdam, Nederländerna
17. Lazosky et al. Livskvalitet efter septisk sjukdom. Journal of Critical Care (2010) 25 406-412
18. Hofhuis et al. Effekten av svår sepsis på hälsorelaterad livskvalitet: En långsiktig uppföljningsstudie. Vol 107. Nr 6 dec 2008
19. Iwashyna TJ, Ely EW, Smith DM, et al.: Långvarig kognitiv funktionsnedsättning och funktionshinder bland överlevande av svår sepsis. JAMA, 304: 1787-1794, 2010.
20. Oeyen et al. Livskvalitet efter intensivvård: En systematisk genomgång av litteraturen. Crit Care Med 2010 Vol 38. Nr 12
21. Siddiqui S, Razzak J. Tidig versus sen pre-intensivvårdsavdelning bredspektrumantibiotika för svår sepsis hos vuxna. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, nummer 10.
22. http://acuteinterne.medconinternational.com
23. Yeh RW et al Populationstrender i incidensen och resultaten av akut hjärtinfarkt. N Engl J Med, 2010. 362(23): sid. 2155-65.
24. Feigin et al; Världsomspännande strokeincidens och tidiga dödsfallsrapporter i 56 befolkningsbaserade studier: en systematisk översikt.
25. Ron Daniels, Att överleva de första timmarna i sepsis: få grunderna rätt (en intensivists perspektiv) J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 2: ii11-ii23
26. http://world-sepsis-day.org
27. Rattray JE, Johnston M, Wildsmith JA. Prediktorer för känslomässiga utfall av intensivvård. Anesthesia 2005;60:1085-92.
28. Hall MJ et al, Slutenvård för septikemi eller sepsis: En utmaning för patienter och sjukhus. NCHS data brief, nr 62, Hyattsville, MD: Nationellt centrum för hälsostatistik, 2011
29. Levy M et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003;31(4):1250-56
30. Ben RC. Definitioner för sepsis och organsvikt och riktlinjer för användning av innovativa terapier vid sepsis. Chest 1992;101:1644.
31. Balk RA. Patogenes och hantering av multipel organ dysfunktion eller fel i svår sepsis och septisk chock. Crit Care Clin. 2000;16:337-52, vii.
32. Mayr VD et al. Dödsorsaker och bestämningsfaktorer för utfall hos kritiskt sjuka patienter .Crit Care. 2006;10(6):R154
33. Anand Kumar, Optimering av antimikrobiell terapi vid sepsis och septisk chock. Crit Care Clin 25 (2009) 733-751.
34. Hemminki E, Paakkulainen A. Effekt av antibiotika på dödlighet i infektionssjukdomar i Sverige och Finland. Am J Public Health 1976;66:1180-4.
35. Sivayoham et al. Resultat från implementering av tidig målinriktad terapi för svår sepsis och septisk chock: en 4-årig observationskohortstudie. EJEM 2012, Vol 19 No 4
36. Rivers et al, Tidiga ingrepp vid svår sepsis och septisk chock: en genomgång av bevisen ett decennium senare. Minerva Anestiol.2012; 78:712-2
37. Shapiro et al. En ritning för ett sepsisprotokoll. Acad Emerg Med April 2005, Vol.12, Nr 4
38. Jones AE et al. Effekten av en kvantitativ återupplivningsstrategi på dödlighet hos patienter med sepsis: en metaanalys. Crit Care Med 2008; 36: 2734-2739
39. hutchison
40. Barlow et al. Minska dörren till antibiotikatid vid samhällsförvärvad lunginflammation: kontrollerad före och efter utvärdering och kostnadseffektivitetsanalys. Bröstkorg. 2007; (62 (1): 67-74
41. vanTuijn et al. Reducering av debut till nåltid för administrering av antibiotika hos patienter med en allvarlig infektion: ett skräddarsytt interventionsprojekt. Journal of Medicine, mars 2010, Vol.68 nr 3
42. Ghosh och Pepe, 2009 Kritisk vårdkaskad: en systemansats. Aktuellt yttrande i Critical Care, 15:279-283
43. Robson et al 2009 Sepsis: a need for prehospital intervention?.Emerg Med J, 26:535-538
44. Seymour et al, 2011. Förståelse av sepsis bland akutsjukvård: en enkätstudie. Journal of Emergency Medicine, 1-12
45. Studnek et al, 2012. Effekten av akutsjukvård på akutvården av svår sepsis. American Journal of Emergency Medicine, 30: 51-56
46. Band et al, 2011. Att anlända till Emergency Medical Services förbättrar tiden till behandlingsslutpunkter för patienter med svår sepsis eller septisk chock. Academic Emergency Medicine, 18:934-940
47. Seymour et al, Vätska utanför sjukhus vid svår sepsis: effekt på tidig återupplivning på akutmottagningen. 2010. Prehospital akutvård, 14:145-152
48. Proulx et al. Förseningar i administreringen av antibiotika är förknippade med dödlighet av akut bakteriell meningit hos vuxna. Q J Med 2005; 98:291-298
49. Miner et al. Presentation, tid till antibiotika och dödlighet för patienter med bakteriell hjärnhinneinflammation på en vårdcentral i stadslän. J of Emergency Med. Vol 21. No4, s. 387-392, 2001
50. Cartwright K, Strang J, Gossain S, Begg N. Tidig behandling av meningokocksjukdom. BMJ 1992; 305(6856):774.
51. Strang JR, Pugh EJ. Meningokockinfektioner: minska antalet dödsfall genom att ge penicillin före inläggning på sjukhus. BMJ 1992;305:141-3. (18 juli.)
52. Sorensen HT, Nielsen GL, Schonheyder HC, Steffensen FH, Hansen I, Sabroe S et al. Resultat av prehospital antibiotikabehandling av meningokocksjukdom. J Clin Epidemiol 1998; 51(9):717-721.
53. Harnden A, Ninis N, Thompson M, Perera R, Levin M, Mant D et al. Parenteralt penicillin för barn med meningokocksjukdom före sjukhusinläggning: fallkontrollstudie. BMJ 2006; 332(7553):1295-1298
54. Groenewoudt M, Roest AA, Leijten FM, Stassen PM; .Eur J Emerg Med. 6 november 2013