Präklinische Antibiotika gegen Sepsis-Studie (PHANTASi)

Einführung Sepsis ist eine der häufigsten und lebensbedrohlichsten Krankheiten der Welt und verursacht mehr Todesfälle als AIDS, Brustkrebs und Prostatakrebs zusammen (8-10). Trotz der Tatsache, dass die Sterblichkeit bei Sepsis zehnmal höher ist als bei einem Myokardinfarkt und bis zu fünfmal höher als bei einem Schlaganfall, wird der Sepsis relativ wenig Aufmerksamkeit geschenkt (23-25). In den letzten Jahren wurden für Patienten, die an einem Myokardinfarkt, einem Schlaganfall oder einem Trauma leiden, erfolgreiche Behandlungspfade für die klinische Versorgung entwickelt. Obwohl es in der wissenschaftlichen Literatur starke Beweise dafür gibt, dass eine Reihe von zeitabhängigen Maßnahmen erforderlich sind, ist dies bei Sepsis immer noch nicht der Fall.

Am 13. September 2012 wurde der erste „Welt-Sepsis-Tag“ mit dem Hauptziel abgehalten, „das Bewusstsein für Sepsis als potenziell tödliche Erkrankung zu schärfen, die als medizinischer Notfall betrachtet werden sollte“ (26). Eine schnelle Erkennung und Behandlung sind äußerst wichtig, um das Überleben zu verbessern, während Patienten, die eine Sepsis überlebt haben, weiterhin unter körperlichen oder psychischen Symptomen leiden können. Die Wahrscheinlichkeit und Schwere dieser Komplikationen hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich der Schwere der Sepsis und der Aufenthaltsdauer im Krankenhaus und auf der Intensivstation.

Definition Sepsis ist definiert als eine nachgewiesene oder dringend vermutete Infektion, die mit einem „systemischen Entzündungsreaktionssyndrom“ (SIRS) einhergeht (29,30). SIRS liegt vor, wenn mindestens zwei der vier Kriterien erfüllt sind: abnormale Körpertemperatur, erhöhte Herzfrequenz (über 90 Schläge pro Minute), erhöhte Atemfrequenz (über 20 pro Minute) und eine abnormale Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC). Je nach Schweregrad unterscheidet man verschiedene Sepsisgrade. Eine Sepsis kann sich zu einer schweren Sepsis oder einem septischen Schock entwickeln, wenn die Behandlung nicht rechtzeitig eingeleitet wird. Schwere Sepsis ist definiert als Sepsis mit Versagen eines oder mehrerer Organsysteme und septischem Schock und schwere Sepsis mit anhaltend niedrigem Blutdruck trotz adäquater Wiederbelebung. Insbesondere Organversagen und Schock verursachen eine hohe Sterblichkeit.

In den Niederlanden werden jährlich mehr als 10.000 Patienten mit Sepsis mit einer durchschnittlichen Aufenthaltsdauer (LOS) von 15 Tagen in ein Krankenhaus eingeliefert. Da die medizinischen Kosten ungefähr 20.000 $ pro Person betragen, werden die Gesamtkosten einer schweren Sepsis in den Niederlanden auf fast 170 Millionen pro Jahr geschätzt (1-3).

Die Sterblichkeit kann sehr hoch sein, wenn die Sepsis nicht rechtzeitig oder angemessen behandelt wird, insbesondere bei der gefährdeten älteren Bevölkerung. Die Sterblichkeitsraten variieren je nach Alter und anderen Grunderkrankungen wie Diabetes und Krebs zwischen 20 und 60 Prozent. Selbst im VUmc liegen die Sterblichkeitsraten bei fast bis zu 40 %. Multiorganversagen aufgrund von Sepsis und septischem Schock ist die häufigste Todesursache auf der Intensivstation (31,32). Die Inzidenz von Sepsis hat in den letzten Jahren zugenommen, und es wird erwartet, dass sich dieser Trend fortsetzen wird, teilweise aufgrund der alternden Bevölkerung und teilweise aufgrund der steigenden Zahl von Patienten mit geschwächtem Immunsystem, die sehr anfällig für alle Arten von (opportunistischen) Infektionen sind.

Frühe zielgerichtete Therapie (EGDT)

Das Aufkommen von Antibiotika war ein großer Fortschritt in der Behandlung von Sepsis und führte zu einem Rückgang der Sterblichkeit um etwa 25 Prozent (33,34). Bemerkenswert ist, dass in den folgenden Jahrzehnten bis zur Einführung der „Early Goal Directed Therapy“ (EGDT) nur sehr geringe Fortschritte in der Behandlung der Sepsis erzielt wurden. Eine Studie von Rivers und Kollegen (4) zeigt, dass durch die Anwendung von EGDT in den ersten sechs Stunden nach Erkennung einer Sepsis eine absolute Mortalitätsreduktion von fast 16 % erreicht wird. Diese EGDT besteht aus einer Reihe von Eingriffen, die darauf abzielen, die Hämodynamik durch eine engmaschige Überwachung des arteriellen/venösen Drucks und der Sauerstoffsättigung so schnell wie möglich zu optimieren. Zu den Eckpfeilern dieser Behandlung gehören eine aggressive Flüssigkeitstherapie, die Gabe von Vasopressoren, eine protektive Beatmung und die Gabe von Breitbandantibiotika. Mehrere große klinische Studien haben den Wert von EGDT mit manchmal sogar größerer Mortalitätsreduktion bestätigt (35-38).

Survival Sepsis Campaign Die rechtzeitige Erkennung und schnelle Behandlung einer Sepsis scheint entscheidend, aber das Erkennen einer Sepsis bleibt immer noch eine Herausforderung: Die Symptome sind oft unspezifisch und verschiedene andere Krankheiten könnten ebenfalls passen. Daher wurde 2003 die „Surviving Sepsis Campaign“ (SSC) ins Leben gerufen (13), mit dem Ziel, ein Bewusstsein für Sepsis zu schaffen, um die Sepsis besser zu erkennen und zu behandeln, um die Prognose zu verbessern. Durch diese Kampagne wurde eine Richtlinie entwickelt, in die eine etwas modifizierte Form des EGDT aufgenommen wurde. Diese Richtlinie besagt auch, dass Breitbandantibiotika so schnell wie möglich verabreicht werden sollten, vorzugsweise innerhalb einer Stunde nach Ankunft in der Notaufnahme.

Trotz umfangreicher Aufmerksamkeit in den letzten Jahren (große Kampagnen von VMS) zur Verkürzung der Zeit bis zur Verabreichung von Antibiotika (die sogenannte "Onset-to-Needle-Time") gibt es immer noch Verzögerungen beim Beginn der Antibiotikatherapie in der Notaufnahme (ED ) (6-7). Die Notaufnahmen funktionieren immer noch nicht optimal, mit Wartezeiten von manchmal über 6 Stunden. Zu diesem Schluss kommt auch der Bericht: „Haastige spoed niet overal goed“ von 2004 (Inspectie der Volksgezondheid). Hierin werden EDs in den Niederlanden als das schwächste Glied in der Notfallversorgung beschrieben, und außerdem wurden laut diesem Bericht von 1994 bis 2004 nur geringe Fortschritte bei der Qualität der Versorgung in der Notaufnahme gemacht. Nach vielen Bemühungen und Empfehlungen wurden in den letzten Jahren Fortschritte erzielt, aber nicht ausreichend (siehe Bericht „Ziekenhuizen goed op weg met implementatie normen voor afdelingen spoedeisende hulp“). Unsere Studie wird daher einen Beitrag zur Verbesserung sowohl der stationären als auch der präklinischen Akutversorgungskette leisten können. Wir sparen nicht nur wertvolle Zeit auf dem Weg zum Krankenhaus, sondern überbrücken auch (potenzielle) Verzögerungen in der Notaufnahme, indem wir die Therapie im Krankenwagen beginnen. Verspätungen, die eine bis sogar sechs Stunden betragen können.

Warum sollten Antibiotika frühzeitig verabreicht werden? Die erste Stunde der Vorstellung in der Notaufnahme, auch als „Goldene Stunde“ bekannt, scheint die kritischste in der Behandlung eines septischen Patienten zu sein. Retrospektive Studien haben gezeigt, dass eine schnelle Gabe von Antibiotika bessere Überlebenschancen sowie eine Verringerung der Wahrscheinlichkeit dauerhafter körperlicher Probleme bedeuten könnte. Darüber hinaus kann ein schnelles Eingreifen auch den Krankenhausaufenthalt verkürzen und sogar die Notwendigkeit einer Aufnahme auf der Intensivstation verhindern (1-5). In der täglichen Praxis ist die Umsetzung der SSC-Richtlinien jedoch nicht immer einfach, und es kann mehrere Gründe geben, den Behandlungsbeginn zu verzögern (6.15). Die sogenannte „Onset-to-Needle-Time“ kann bis zu mehreren Stunden betragen. Eine aktuelle Pilotstudie im VUMC zeigte, dass 25 % der Patienten länger als drei Stunden in der Notaufnahme warten mussten, bevor eine Behandlung mit einer Antibiotikatherapie eingeleitet wurde (16). Nicht nur in der Pilotstudie unserer Universität, sondern auch in einer retrospektiven Studie von Kumar und Kollegen erhielten nur 32,5 % der Patienten das erste Geschenk innerhalb der ersten 3 Stunden (6). Sterblichkeitsrate mit fast 8 Prozent pro Stunde!(6).

Je später die Behandlung eingeleitet wird, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit eines Multiorganversagens. Neben höheren Sterblichkeitsraten korreliert Multiorganversagen direkt mit mehr Komplikationen, längeren Krankenhausaufenthalten und einer höheren Inanspruchnahme teurer Gesundheitseinrichtungen (10). Daher ist es wahrscheinlich wichtig, dass die Zeit vom Beginn bis zur Nadel so kurz wie möglich ist.

Darüber hinaus kann eine Sepsis langfristig großen Schaden anrichten (17-20). Patienten, die eine Sepsis überleben, leiden oft über Monate an Komplikationen, die während oder nach einem längeren Krankenhausaufenthalt auf der Intensivstation auftreten (z. kritische Erkrankung Neuropathie, Sprach- oder Schluckprobleme bei längerer Beatmung). Auch die Lebensqualität kann sich nach einer Sepsis stark verschlechtern (18).

Ein wichtiger Punkt ist, dass alle Studien, die besagen, dass eine frühe Antibiotikagabe mit einem verbesserten Überleben verbunden ist, retrospektive und unkontrollierte Studien waren, was das Auftreten von Selektionsverzerrungen wahrscheinlich macht. Einer der Gründe, warum die Ärzte möglicherweise nicht sehr daran interessiert sind, die Antibiotika früh (vor einer endgültigen Diagnose) einzuleiten, kann die Tatsache sein, dass sie die derzeitige Evidenz für unzureichend und unvollständig halten. Um den optimalen Zeitpunkt der Antibiotikagabe zu untersuchen, sollten prospektiv randomisierte kontrollierte Studien in der Notaufnahme durchgeführt werden. Es kann jedoch unethisch sein, Patienten zu randomisieren und den Beginn einer Antibiotikatherapie in der Notaufnahme zu verzögern. Eine alternative und vielleicht bessere Option ist die Durchführung einer prospektiven randomisierten Studie im präklinischen Setting, d. h. in der Ambulanz. In der derzeitigen Praxis beginnt die Einleitung einer Antibiotikatherapie in der Notaufnahme (ED) und nicht in der Ambulanz. Die präklinische Gabe von Antibiotika kann einerseits eine Lösung sein, um Verzögerungen bei der Behandlung in der Notaufnahme zu vermeiden, und andererseits eine Möglichkeit, endlich eine randomisierte Studie durchzuführen, um den Einfluss der Onset-to-Needle-Zeit auf klinische Endpunkte wie verbessertes Überleben zu untersuchen , kürzerer Krankenhausaufenthalt und bessere Lebensqualität.

Präklinische Versorgung auch bei Sepsis? Rettungskräfte haben bereits einen wesentlichen Beitrag zur Verbesserung der Versorgung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom, Schlaganfall und Polytrauma geleistet (42, 43). Auch Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock können von einer frühen präklinischen Versorgung profitieren (44). Die präklinische Versorgung ist die medizinische Erstversorgung, die vom Rettungspersonal durchgeführt wird, sobald es den Patienten erreicht. Da die Zeit eine entscheidende Rolle bei der Behandlung einer Sepsis spielt, kann eine frühzeitige Erkennung und Einleitung der Behandlung durch das Rettungspersonal helfen, die Sterblichkeit zu reduzieren. Die Bereitstellung einer präklinischen Versorgung ist mit einer kürzeren Anlaufzeit von EGDT und Antibiotikatherapie im Krankenhaus verbunden (44-47). Darüber hinaus scheint diese präklinische Versorgung zu einem schnelleren Erreichen eines optimalen Blutdrucks und einer optimalen Sauerstoffsättigung zu führen. Daher ist zu erwarten, dass durch die Gabe von Breitbandantibiotika im Krankenwagen das Überleben der Sepsis verbessert werden kann, indem die Zeit bis zur Gabe der notwendigen Antibiotika stark verkürzt wird.

Bisher wurden keine randomisierten kontrollierten Studien zur Wirkung von Antibiotika im präklinischen Umfeld bei Erwachsenen durchgeführt. Bei Kindern mit Meningitis wurden einige unkontrollierte Studien durchgeführt. In den Studien von Strang und Cartwright (50,51) wird nach präklinischer Gabe von Antibiotika durch Allgemeinmediziner ein deutlicher positiver Effekt auf das Überleben gesehen. Hamden und Sorensen (52.53) zeigten dagegen, dass die Gabe von Antibiotika im präklinischen Setting mit schlechteren Ergebnissen einherging. Eine mögliche Erklärung für diese abweichenden Ergebnisse ist, dass ein starker Selektionsbias aufgetreten ist. Die Gruppe der Kinder, die präklinische Antibiotika erhalten, könnte sich in einem kritischeren Krankheitsstadium befinden.

Eine definitive Antwort auf die Frage, ob die Gabe von Antibiotika im präklinischen Setting wirksam ist, kann nur durch eine prospektive randomisierte kontrollierte Studie erfolgen. In dieser Form kann ein Studienauswahlbias vermieden werden.

Die Erkennung einer Sepsis ist jedoch schwierig, Suffoletto et al. untersuchten, wie genau das Krankenwagenpersonal in Pennsylvania eine schwere Infektion erkennen konnte, der negative Vorhersagewert lag bei 93 %. Im Gegensatz dazu wurden 69 % der Patienten mit einer schweren Infektion übersehen (8). Eine Pilotstudie in Maastricht zeigte (54), dass sich diese Situation wahrscheinlich auch auf die Niederlande übertragen lässt: Ein großer Teil der Patienten mit septischem Schock wurde tatsächlich nicht als solcher erkannt und mit einer B-Fahrt (Low Priority Ride) transportiert . Die Informationsübermittlung ist dabei oft unvollständig oder nicht ganz korrekt (vom Hausarzt zum Rettungsdienst/Krankenhaus oder von der Ambulanz zur Notaufnahme), was zu erheblichen Verzögerungen bei der Einleitung der Behandlung führt. Daher kann viel gewonnen werden, indem das Rettungspersonal geschult und ausreichend geschult wird, um Sepsis zu erkennen und die Informationsübertragung zu verbessern.

Forschungskonsortium

Durch eine intensive Zusammenarbeit einiger großer niederländischer medizinischer Zentren und Rettungsdienste wurde ein Forschungskonsortium gegründet, um ein landesweites Projekt in Form einer multizentrischen randomisierten Studie zu starten: die PHANTASi-Studie (PreHospital ANTibiotics Against Sepsi). Dieses Konsortium hat nämlich ein gemeinsames Ziel Bewertung der Wirkung einer frühzeitigen Gabe von Antibiotika bei Patienten mit Verdacht auf Sepsis im präklinischen Setting im Vergleich zur regulären Behandlung. Unsere Hypothese in dieser Studie ist, dass die Verabreichung von Antibiotika im präklinischen Umfeld die Zeit bis zur Verabreichung von Antibiotika signifikant verkürzen wird, was anschließend zu einem verbesserten Überleben führen wird. Zudem verkürzt die präklinische Gabe von Antibiotika den Krankenhausaufenthalt, was sich gleichzeitig günstig auf die Kosten und die Lebensqualität (QoL) auswirkt.

Bedeutung dieses Projekts Sepsis ist ein großes globales Gesundheitsproblem mit steigender Inzidenz und hoher Sterblichkeitsrate. Während die moderne Medizin in den letzten Jahrzehnten immer ausgefeilter geworden ist und die Behandlung und Pflege von Krankheiten wie Herzinsuffizienz und Krebs stark verbessert wurde, bleibt die Behandlung von Sepsis ein Problem mit einer hohen Sterblichkeit. Eine frühzeitige Gabe von Antibiotika bei kritisch kranken Patienten mit Sepsis könnte das möglicherweise ändern. Es ist nicht klar, was der beste Verabreichungszeitpunkt sein sollte, denn wie früh ist früh? Darüber hinaus kommt es in der Praxis häufig vor, dass die Fristen nicht oder nicht ausreichend genau überwacht werden, während sich das Todesrisiko erhöht.

Zudem erfordert die Behandlung eines akut erkrankten Patienten Teamarbeit und eine optimal funktionierende Akutversorgungskette. Durch dieses Projekt wird es möglich sein zu untersuchen, ob eine präklinische Antibiotikatherapie zu besseren Ergebnissen für diese Kategorie von schwerkranken und gefährdeten Patienten führt.

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