Ensayo prehospitalario de antibióticos contra la sepsis (PHANTASi)

Introducción La sepsis es una de las enfermedades más comunes y potencialmente mortales en el mundo, causando más muertes que el SIDA, el cáncer de mama y el cáncer de próstata juntos (8-10). A pesar de que la mortalidad de la sepsis es diez veces mayor que la del infarto de miocardio y cinco veces mayor que la del accidente cerebrovascular, se presta relativamente poca atención a la sepsis (23-25). En los últimos años se han desarrollado vías exitosas de gestión de la atención clínica para pacientes que sufren un infarto de miocardio, un accidente cerebrovascular o un traumatismo. Aunque existe una fuerte evidencia en la literatura científica que apoya la necesidad de una serie de acciones dependientes del tiempo, para la sepsis este todavía no es el caso.

El 13 de septiembre de 2012, se celebró el primer 'Día Mundial de la Sepsis' con el objetivo principal: 'aumentar la conciencia sobre la sepsis como una condición potencialmente letal, que debe ser considerada como una emergencia médica' (26). El reconocimiento y el tratamiento oportunos son extremadamente importantes para mejorar la supervivencia, mientras que los pacientes que sobreviven a la sepsis pueden seguir sufriendo síntomas físicos o psicológicos. La probabilidad y la gravedad de estas complicaciones dependen de una serie de factores, incluida la gravedad de la sepsis y la duración de la estancia en el hospital y en la UCI.

Definición La sepsis se define como una infección comprobada o fuertemente sospechada que se asocia con un "síndrome de respuesta inflamatoria sistémica" (SIRS) (29,30). SIRS existe si se cumplen al menos dos de los cuatro criterios: temperatura corporal anormal, aumento de la frecuencia cardíaca (más de 90 latidos por minuto), aumento de la frecuencia respiratoria (más de 20 por minuto) y un recuento anormal de glóbulos blancos (WBC). Hay diferentes grados de sepsis en función de la gravedad. La sepsis puede convertirse en sepsis grave o shock séptico, si el tratamiento no se inicia a tiempo. La sepsis grave se define como sepsis con falla de uno o más sistemas de órganos y shock séptico y sepsis grave con presión arterial baja persistente a pesar de la reanimación adecuada. En particular, la insuficiencia orgánica y el shock causan una alta mortalidad.

En los Países Bajos, más de 10 000 pacientes con sepsis ingresan anualmente en un hospital, con una duración promedio de la estadía (LOS) de 15 días. Siendo los costos médicos de aproximadamente $ 20,000 por persona, el costo total de la sepsis grave en los Países Bajos se estima en casi 170 millones por año (1-3).

La mortalidad puede ser muy alta si la sepsis no se trata a tiempo o adecuadamente, especialmente entre la población anciana vulnerable. Las tasas de mortalidad varían del 20 al 60 por ciento, dependiendo de la edad y otras enfermedades subyacentes como la diabetes y el cáncer. Incluso en la VUmc las tasas de mortalidad llegan casi al 40%. La falla multiorgánica por sepsis y shock séptico es la principal causa de muerte en la UCI (31,32). La incidencia de sepsis ha aumentado en los últimos años y se espera que esta tendencia continúe, en parte debido al envejecimiento de la población y en parte al aumento del número de pacientes inmunocomprometidos que son muy susceptibles a todo tipo de infecciones (oportunistas).

Terapia temprana dirigida por objetivos (EGDT)

El advenimiento de los antibióticos fue un gran paso adelante en el tratamiento de la sepsis, provocando una disminución de la mortalidad de aproximadamente un 25 por ciento (33,34). Cabe señalar que en las décadas posteriores se avanzó muy poco en el tratamiento de la sepsis, hasta la introducción de la 'terapia temprana dirigida por objetivos (EGDT)'. Un estudio de Rivers y colaboradores (4) muestra que al aplicar EGDT durante las primeras seis horas después de la detección de sepsis, se logra una reducción absoluta de la mortalidad de casi el 16%. Esta EGDT consta de una serie de intervenciones, que tienen como objetivo optimizar la hemodinámica lo más rápido posible mediante un control estricto de las presiones arteriales/venosas y la saturación de oxígeno. Los pilares de este tratamiento incluyen la reanimación intensiva con líquidos, la administración de vasopresores, la ventilación protectora y la administración de antibióticos de amplio espectro. Varios ensayos clínicos grandes han confirmado el valor de la EGDT con una reducción de la mortalidad a veces incluso mayor (35-38).

Survival Sepsis Campaign El reconocimiento oportuno y el tratamiento rápido de la sepsis parecen cruciales, pero reconocer la sepsis sigue siendo un desafío: los síntomas a menudo no son específicos y varias otras enfermedades también pueden encajar. Por lo tanto, la "Campaña Sobrevivir a la Sepsis" (SSC) se lanzó en 2003 (13), con el objetivo de crear conciencia sobre la sepsis para un mejor reconocimiento y tratamiento de la sepsis para mejorar el pronóstico. A través de esta campaña se desarrolló una directiva en la que se incorporó una forma algo modificada de la EGDT. Esta directiva también establece que los antibióticos de amplio espectro deben administrarse lo antes posible, preferiblemente dentro de la hora posterior a la llegada a la sala de emergencias.

A pesar de la gran atención en los últimos años (grandes campañas de VMS) en el acortamiento del tiempo de administración de antibióticos (el llamado "tiempo de inicio de la aguja"), todavía hay retrasos en el inicio de la terapia con antibióticos en el servicio de urgencias (ED ) (6-7). Los servicios de urgencias aún no funcionan de manera óptima, con tiempos de espera que a veces superan las 6 horas. Esta es también la conclusión del informe: 'Haastige spoed niet overal goed' de 2004 (Inspectie der Volksgezondheid). En este documento, los SU en los Países Bajos se describen como el eslabón más débil en la atención de emergencia y, además, según este informe, se logró poco progreso en la calidad de la atención en el departamento de emergencia desde 1994 hasta 2004. Después de mucho esfuerzo y recomendaciones, se ha avanzado en los últimos años, pero no lo suficiente (ver informe '' Ziekenhuizen goed op weg met implementatie normen voor afdelingen spoedeisende hulp' "). Por lo tanto, nuestro estudio podrá contribuir a la mejora de la cadena de atención aguda tanto intrahospitalaria como prehospitalaria. No solo ahorraremos un costoso tiempo en el viaje hasta llegar al hospital, sino que también superaremos (potenciales) retrasos en el departamento de emergencia al comenzar la terapia en la ambulancia. Retrasos que pueden ascender de una a incluso seis horas.

¿Por qué los antibióticos deben administrarse temprano? La primera hora de presentación en urgencias, también conocida como la 'Hora Dorada', parece ser la más crítica en el tratamiento de un paciente séptico. Los estudios retrospectivos han demostrado que la administración rápida de antibióticos podría significar mejores posibilidades de supervivencia, así como una reducción en la posibilidad de problemas físicos duraderos. Además, la intervención rápida también puede acortar la estancia hospitalaria e incluso evitar la necesidad de ingreso en la UCI (1-5). Sin embargo, en la práctica diaria, la implementación de las directivas del SSC no siempre es fácil y puede haber varias razones para retrasar el inicio del tratamiento (6.15). El llamado 'tiempo de aparición de la aguja' puede ser de varias horas. Un estudio piloto reciente en el VUMC mostró que el 25% de los pacientes tuvieron que esperar más de tres horas en el servicio de urgencias antes de iniciar el tratamiento con terapia antibiótica (16). No solo en el estudio piloto de nuestra universidad, sino también en un estudio retrospectivo realizado por Kumar y colegas, solo el 32.5% de los pacientes recibieron el primer regalo dentro de las primeras 3 horas (6) Cualquier retraso en la administración de antibióticos, provoca un aumento en tasa de mortalidad con casi el 8 por ciento por hora!(6).

Cuanto más tarde se inicie el tratamiento, mayor será la probabilidad de fracaso multiorgánico. Además de tasas de mortalidad más altas, la falla multiorgánica está directamente relacionada con más complicaciones, una estadía hospitalaria más prolongada y un mayor uso de instalaciones de atención médica costosas (10). Por lo tanto, probablemente sea importante que el tiempo de inicio de la punción sea lo más corto posible.

Además, a largo plazo, la sepsis puede causar mucho daño (17-20). Los pacientes que sobreviven a la sepsis suelen sufrir durante meses las complicaciones que surgen durante o después de una hospitalización prolongada en cuidados intensivos (p. enfermedad crítica, neuropatía, problemas con el habla o la deglución por ventilación prolongada). La calidad de vida también puede deteriorarse drásticamente después de experimentar sepsis (18).

Un punto importante a tener en cuenta es que todos los estudios que afirman que la administración temprana de antibióticos se asocia con una mejor supervivencia, fueron estudios retrospectivos y no controlados, lo que hace probable la aparición de sesgos de selección. Una de las razones por las que los médicos pueden no estar muy interesados ​​en iniciar los antibióticos temprano (antes de que se haga un diagnóstico definitivo) puede ser el hecho de que consideran que la evidencia actual es insuficiente e incompleta. Para investigar el momento óptimo de administración de antibióticos, se deben realizar estudios controlados aleatorios prospectivos en el departamento de emergencias. Sin embargo, puede ser poco ético asignar al azar a los pacientes y retrasar el inicio de la terapia con antibióticos en el servicio de urgencias. Una alternativa y quizás una mejor opción es realizar un ensayo aleatorio prospectivo en el entorno prehospitalario, es decir, en las ambulancias. En la práctica actual, el inicio de la terapia con antibióticos comienza en el servicio de urgencias (SU) y no en las ambulancias. La administración prehospitalaria de antibióticos, por un lado, puede ser una solución para evitar retrasos en el tratamiento en el servicio de urgencias y, por otro lado, una forma de realizar finalmente un ensayo aleatorizado para examinar el efecto del tiempo de aparición de la aguja en criterios de valoración clínicos, como una mejor supervivencia. , menor estancia hospitalaria y mejor calidad de vida.

¿Atención prehospitalaria, incluso en sepsis? El personal de ambulancias ya ha hecho una contribución significativa para mejorar la atención de los pacientes con síndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular y politraumatismo (42, 43). Los pacientes con sepsis grave o shock séptico también pueden beneficiarse de una atención prehospitalaria temprana (44). La atención prehospitalaria es la atención médica inicial, que es brindada por el personal de la ambulancia una vez que llegan al paciente. Dado que el tiempo juega un papel crucial en el tratamiento de la sepsis, el reconocimiento temprano y el inicio del tratamiento por parte del personal de la ambulancia pueden ayudar a reducir la mortalidad. La provisión de atención prehospitalaria se asocia con un menor tiempo de inicio de la EGDT y la antibioticoterapia en el hospital (44-47). Además, parece que esta atención prehospitalaria conduce a un logro más rápido de una presión arterial y una saturación de oxígeno óptimas. Por lo tanto, se puede esperar que mediante la administración de antibióticos de amplio espectro en la ambulancia, se pueda mejorar la supervivencia de la sepsis al reducir en gran medida el tiempo de administración de los antibióticos necesarios.

Hasta la fecha no se han realizado ensayos controlados aleatorios sobre el efecto de los antibióticos en el ámbito prehospitalario en adultos. En niños con meningitis se han realizado algunos estudios no controlados. En los estudios de Strang y Cartwright (50,51), se observa un claro efecto beneficioso sobre la supervivencia tras la administración prehospitalaria de antibióticos por médicos generales. Hamden y Sorensen (52,53), por el contrario, demostraron que la administración de antibióticos en el ámbito prehospitalario se asoció con peores resultados. Una posible explicación de estos resultados divergentes es que se produjo un fuerte sesgo de selección. El grupo de niños que reciben antibióticos prehospitalarios podría estar en una etapa más crítica de la enfermedad.

Una respuesta definitiva a la pregunta de si la administración de antibióticos en el ámbito prehospitalario es eficaz sólo puede obtenerse mediante un ensayo controlado aleatorio prospectivo. En esta forma de selección de estudios se puede evitar el sesgo.

Sin embargo, el reconocimiento de la sepsis es difícil, Suffoletto et al investigaron con qué precisión el personal de la ambulancia en Pensilvania pudo reconocer una infección grave, el valor predictivo negativo fue del 93%. Por el contrario, se pasó por alto el 69% de los pacientes con una infección grave (8). Un estudio piloto en Maastricht mostró (54), que esta situación probablemente también se puede extrapolar a los Países Bajos: una gran proporción de pacientes con shock séptico, de hecho, no fueron reconocidos como tales y transportados con un viaje B (viaje de baja prioridad). . Por lo tanto, la transferencia de información a menudo es incompleta o no es del todo precisa (del médico general al personal de la ambulancia/hospital o de la ambulancia al servicio de urgencias), lo que provoca retrasos sustanciales en el inicio del tratamiento. Por lo tanto, se puede ganar mucho capacitando al personal de ambulancias y capacitándolos lo suficiente para reconocer la sepsis y mejorar la transferencia de información.

Consorcio de Investigación

A través de una colaboración intensiva de algunos de los principales centros médicos y servicios de ambulancia holandeses, se ha establecido un consorcio de investigación para iniciar un proyecto nacional en forma de ensayo aleatorizado multicéntrico: el ensayo PHANTASi (PreHospital ANTibiotics Against Sepsi) Este consorcio tiene un objetivo común a saber evaluar el efecto de la administración temprana de antibióticos en pacientes con sospecha de sepsis en el ámbito prehospitalario en comparación con el tratamiento regular. Nuestra hipótesis en este estudio es que la administración de antibióticos en el entorno prehospitalario acortará significativamente el tiempo de administración de antibióticos, lo que posteriormente conducirá a una mejor supervivencia. Además, la administración prehospitalaria de antibióticos acorta la estancia hospitalaria lo que, a la vez, tiene un efecto favorable sobre el coste y la calidad de vida (CV).

Importancia de este proyecto La sepsis es un importante problema de salud mundial con una incidencia creciente y una alta tasa de mortalidad. Mientras que en las últimas décadas, la medicina moderna se ha vuelto cada vez más sofisticada y el tratamiento y la atención de enfermedades como la insuficiencia cardíaca y el cáncer han mejorado mucho, el tratamiento de la sepsis sigue siendo un problema con una alta mortalidad. La administración temprana de antibióticos en pacientes críticos con sepsis posiblemente podría cambiar eso. No está claro cuál debería ser el mejor momento de administración, porque ¿qué tan temprano es temprano? Además, en la práctica, a menudo sucede que los plazos no se controlan o no se controlan lo suficiente, lo que aumenta el riesgo de muerte.

Además, el tratamiento de un paciente gravemente enfermo requiere trabajo en equipo y una cadena de atención aguda que funcione de manera óptima. A través de este proyecto, será posible investigar si la terapia antibiótica prehospitalaria conduce a mejores resultados para esta categoría de pacientes vulnerables y gravemente enfermos.

REFERENCIAS

1. van Gestel et al. Prevalencia e incidencia de sepsis grave en unidades de cuidados intensivos holandesas. Critical Care Agosto de 2004, Vold 8 No 4
2. Roedig A (RIVM). Ziekenhuisopnamen sepsis en pyemie 2001-2004. En: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM
3. J. Bakker, et al Sepsis, een gecompliceerd syndroom met belangrijke medische en maatschappelijke consequentiesNedTijdschrGeneeskd. 2004;148:975-8
4. Ríos E, et al. Terapia temprana dirigida por objetivos en el tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico. NEJM. 2001; 345(19):1368-77.
5. Gaieski et al. Impacto del tiempo de antibióticos en la supervivencia en pacientes con sepsis grave o shock séptico en los que se inició la terapia temprana dirigida por objetivos en el servicio de urgencias. Crit Care Med. 2010 abril; 38 (4): 1045-53.
6. Kumar et al. La duración de la hipotensión antes del inicio de la terapia antimicrobiana efectiva es el determinante crítico de la supervivencia en el shock séptico humano. Crit Care Med. 2006;34(6):1593
7. Vegting et al. Analizando los tiempos de finalización en un servicio de urgencias académico: la coordinación de cuidados es el eslabón más débil. Revista holandesa de medicina. 2011 septiembre; 69(9):392-398
8. Angus DC, et al. Epidemiología de la sepsis grave en los Estados Unidos: análisis de incidencia, resultado y costos de atención asociados. Crit Care Med 2001;29(7)1303
9. Martín GS, et al. La epidemiología de la sepsis en los Estados Unidos desde 1979 hasta 2000.NEJM. 2003;348:1546-54.
10. Vicente JL, Set al. Ocurrencia de sepsis en pacientes con enfermedades agudas Investigadores. Sepsis en unidades de cuidados intensivos europeas: resultados del estudio SOAP.Crit Care Med. 2006 febrero; 34 (2): 344-53.
11. Kumar G et al. Tendencias nacionales de sepsis grave en el siglo XXI (2000-2007). Cofre, 2011. 140(5): pág. 1223
12. http://www.vmszorg.nl/10-Themas/Sepsis
13. Dellinger RP, et al. Campaña Sobrevivir a la Sepsis: Directrices internacionales para el manejo de la sepsis grave y el shock séptico: 2008. Crit Care Med 2008; 36:296 -327.
14. Tromp et al. Los efectos de la implementación de la Campaña de supervivencia a la sepsis en los Países Bajos
15. O'Neill et al. Terapia temprana dirigida por objetivos (EGDT) para sepsis grave/choque séptico: ¿qué componentes del tratamiento son más difíciles de implementar en un servicio de urgencias comunitario?. El diario de Emergencia Med.Vol 42, No5
16. Escenario Wetenschappelijk: S.B van der Meer, P.W.B. Nanayakkara, E.Schrijver Diagnóstico de pacientes con sepsis o shock séptico en el Servicio de Urgencias: Factores que contribuyen al retraso de la Administración oportuna de Antibióticos. Departamentos de Medicina de Emergencia y Medicina Interna, Centro Médico de la Universidad VU de Ámsterdam, Países Bajos
17. Lazosky et al. Calidad de vida después de una enfermedad séptica. Revista de Cuidados Críticos (2010) 25 406-412
18. Hofhuis et al. El impacto de la sepsis grave en la calidad de vida relacionada con la salud: un estudio de seguimiento a largo plazo. Vol 107. 6 de diciembre de 2008
19. Iwashyna TJ, Ely EW, Smith DM, et al .: Deterioro cognitivo a largo plazo y discapacidad funcional entre los sobrevivientes de sepsis grave. JAMA, 304: 1787-1794, 2010.
20. Oeyen et al. Calidad de vida después de cuidados intensivos: una revisión sistemática de la literatura. Crit Care Med 2010 Vol 38. nº 12
21. Siddiqui S, Razzak J. Antibióticos de amplio espectro para el ingreso temprano versus tardío en la unidad de cuidados intensivos para la sepsis grave en adultos. Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas 2010, número 10.
22. http://acuteinterne.medconinternational.com
23. Yeh RW et al Tendencias de la población en la incidencia y los resultados del infarto agudo de miocardio. N Engl J Med, 2010. 362(23): pág. 2155-65.
24. Feigin et al.; Incidencia mundial de accidentes cerebrovasculares y letalidad temprana informada en 56 estudios basados ​​en la población: una revisión sistemática.
25. Ron Daniels, Sobrevivir a las primeras horas en sepsis: hacer lo básico correctamente (la perspectiva de un intensivista) J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suplemento 2: ii11-ii23
26. http://world-sepsis-day.org
27. Rattray JE, Johnston M, Wildsmith JA. Predictores de los resultados emocionales de los cuidados intensivos. Anestesia 2005;60:1085-92.
28. Hall MJ et al, Atención de pacientes hospitalizados por septicemia o sepsis: un desafío para los pacientes y los hospitales. Resumen de datos de NCHS, n.° 62, Hyattsville, MD: Centro nacional de estadísticas de salud, 2011
29. Levy M et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS Conferencia Internacional de Definiciones de Sepsis. Crit Care Med 2003;31(4):1250-56
30. Hueso RC. Definiciones de sepsis e insuficiencia orgánica y pautas para el uso de terapias innovadoras en sepsis. Pecho 1992; 101: 1644.
31. Balck RA. Patogenia y manejo de la disfunción o falla de múltiples órganos en la sepsis severa y el shock séptico. Clínica de atención crítica. 2000; 16:337-52, viii.
32. Mayr VD et al. Causas de muerte y determinantes del desenlace en pacientes en estado crítico .Crit Care. 2006;10(6) :R154
33. Anand Kumar, Optimización de la terapia antimicrobiana en sepsis y shock séptico. Crit Care Clin 25 (2009) 733-751.
34. Hemminki E, Paakkulainen A. Efecto de los antibióticos sobre la mortalidad por enfermedades infecciosas en Suecia y Finlandia. Am J Public Health 1976;66:1180-4.
35. Sivayoham et al. Resultados de la implementación de la terapia temprana dirigida por objetivos para la sepsis grave y el shock séptico: un estudio de cohorte observacional de 4 años. EJEM 2012, Vol 19 No 4
36. Rivers et al, Intervenciones tempranas en sepsis severa y shock séptico: una revisión de la evidencia una década después. Minerva Anestiol.2012; 78:712-2
37. Shapiro et al. Un modelo para un protocolo de sepsis. Acad Emerg Med Abril de 2005, Vol.12, No. 4
38. Jones AE et al. El efecto de una estrategia de reanimación cuantitativa sobre la mortalidad en pacientes con sepsis: un metanálisis. Crit Care Med 2008; 36: 2734-2739
39. hutchison
40. Barlow et al. Reducción del tiempo puerta a antibiótico en neumonía adquirida en la comunidad: evaluación controlada antes y después y análisis de costo-efectividad. Tórax. 2007; (62 (1): 67-74
41. vanTuijn et al. Reducción del tiempo de aparición de la aguja para la administración de antibióticos en pacientes con una infección grave: un proyecto de intervención a medida. Neth. Journal of Medicine, marzo 2010, Vol.68 no 3
42. Ghosh y Pepe, 2009 La cascada de cuidados críticos: un enfoque de sistemas. Opinión actual en Critical Care, 15:279-283
43. Robson et al 2009 Sepsis: ¿una necesidad de intervención prehospitalaria?.Emerg Med J, 26:535-538
44. Seymour y otros, 2011. Comprensión de la sepsis entre los servicios médicos de emergencia: un estudio de encuesta. El Diario de Medicina de Emergencia, 1-12
45. Studnek y otros, 2012. El impacto de los servicios médicos de emergencia en la atención de urgencias de la sepsis grave. El Diario Americano de Medicina de Emergencia, 30: 51-56
46. Banda et al, 2011. Llegar por los Servicios Médicos de Emergencia mejora el tiempo hasta los puntos finales del tratamiento para pacientes con sepsis grave o shock séptico. Medicina de Emergencia Académica, 18:934-940
47. Seymour et al, Líquido extrahospitalario en sepsis grave: efecto sobre la reanimación temprana en el servicio de urgencias. 2010. Atención Prehospitalaria de Urgencias, 14:145-152
48. Proulx et al. Los retrasos en la administración de antibióticos están asociados con la mortalidad por meningitis bacteriana aguda del adulto. Q J Med 2005; 98:291-298
49. minero et al. Presentación, tiempo de antibiótico y mortalidad de pacientes con meningitis bacteriana en un centro médico del condado urbano. J de Emergencia Med. Vol 21. No4, págs. 387-392, 2001
50. Cartwright K, Strang J, Gossain S, Begg N. Tratamiento temprano de la enfermedad meningocócica. BMJ 1992; 305 (6856): 774.
51. Strang JR, Pugh EJ. Infecciones meningocócicas: reducción de la tasa de letalidad mediante la administración de penicilina antes del ingreso al hospital. BMJ 1992;305:141-3. (18 de julio.)
52. Sorensen HT, Nielsen GL, Schonheyder HC, Steffensen FH, Hansen I, Sabroe S et al. Resultado del tratamiento antibiótico prehospitalario de la enfermedad meningocócica. J Clin Epidemiol 1998; 51(9):717-721.
53. Harnden A, Ninis N, Thompson M, Perera R, Levin M, Mant D et al. Penicilina parenteral para niños con enfermedad meningocócica antes del ingreso hospitalario: estudio de casos y controles. BMJ 2006; 332 (7553): 1295-1298
54. Groenewoudt M, Roest AA, Leijten FM, Stassen PM; .Eur J Emerg Med. 2013 noviembre 6