進行性アロマターゼ阻害剤耐性乳癌におけるフルベストラント +/- Akt 阻害 (FAKTION)
第三世代アロマターゼ阻害剤による治療歴のある進行性乳がんの閉経後女性におけるフルベストラント +/- AZD5363 の第 1b/2 相無作為化プラセボ対照試験
これは 2 段階の研究であり、最初の用量漸増第 I 相研究と、その後の二重盲式無作為化第 II 相対照試験があります。 適格な患者は、外科的切除に適していない転移性ER +乳癌の閉経後の女性です。 患者は内分泌治療に適している必要がありますが、以前に受けた内分泌治療は 3 ライン以下で、転移性疾患に対する化学療法は 1 ラインまでです。 彼らはまた、アロマターゼ阻害剤による治療中に進行性疾患を患っています. ステージ 1 の用量漸増に続いて、患者は無作為に割り付けられ、フルベストラントとプラセボまたは 480mg (または最大耐量) の AZD5363 経口カプセルまたは錠剤のいずれかを 1 日 1 回服用します。
患者はフルベストラントとプラセボまたは AZD5363 のいずれかと組み合わせて病気が進行するまで投与されます。 患者は、最後の治験来院後もフルベストラントおよび AZD5363/プラセボ治療を受け続けることができます。
調査の概要
詳細な説明
フェーズ 1 (n=9-12)
フルベストラントと AZD5363 はこれまでこの集団に投与されたことがないため、初期フェーズ I の用量漸増を組み込みました。
- 3 人の患者は、1 日目にフルベストラント 500mg を受け取り、400mg AZD5363 経口カプセルまたは錠剤を 4 日間服用し、3 日間休薬します。 それらは、サイクル1の1日目、15日目、および28日目に用量制限毒性（DLT）について評価されます。 安全審査委員会 (SRC) は、3 番目の患者がサイクル 1 を終了したときに、DLT レポートを審査するために会合します。
- 400mg が許容できる場合 (0/3-6 または 1-6 に DLT がある)、AZD5363 の用量は 480mg に増量されます。
- 6 人の患者のコホートで 480mg が許容される場合、480mg が最大耐量 (MTD) になります。
- 480mg が耐えられない場合 (2/6 の患者が DLT を持っている)、400mg の用量が MTD になります。
- 400mgが耐えられない場合（2人以上の患者がDLTを持っている）、6人の患者の次のコホートでは用量が320mgに減らされます.
- 6 人の患者のコホートで 320mg が許容できる場合、320mg が MTD になります。
- 320mg が許容できない場合、試験は続行されません。 第 1 段階の DLT 評価前に、毒性以外の理由で患者が中止された場合、患者は交代されます。
フェーズ 2 (n=136)
フェーズ 2 への採用は、ステージ 1 の 6 人の患者全員が少なくとも 1 サイクルの治療を完了し、SRC が承認を与えた後に開始されます。 患者は次の 2 つのアームのいずれかに無作為に割り付けられます。
アーム A (コントロール アーム): フルベストラント + プラセボ コントロール アームは、1 日目にフルベストラント 500mg を 28 日間連続投与し、さらにプラセボ カプセルまたは錠剤を 4 日間服用し、3 日間休薬します。
アーム B (実験アーム): フルベストラント + AZD5363 実験アームは、1 日目にフルベストラント 500mg の連続 28 日間サイクル、および AZD5363 カプセルまたは錠剤 bd を 4 日間オンにして 3 日間オフで構成されます。
20 人の患者が AZD5363 またはプラセボを受けるように無作為に割り付けられ、ステージ 2 で少なくとも 1 サイクルのプロトコル治療を受けた後、さらなる安全性評価が行われます。
フェーズ 2 には 3 つの段階があります。これは、特定の特徴を持つ腫瘍が AZD5363 に反応する可能性が高いかどうかを調査したいためです。 前述のように、PIK3CA 変異 (クラス 1 PI3K の触媒サブユニットをコードする遺伝子) の存在と、低レベルのホスファターゼおよびテンシン ホモログ (PTEN) について腫瘍組織をテストします。 実験室での研究では、これらの特徴を持つ腫瘍が AZD5363 によりよく反応する可能性があることが示されています。 これらの特徴を持たない腫瘍は野生型と呼ばれ、治療の恩恵を受けない可能性がある場合は、これらの患者をあまり募集しないようにしたいと考えています.
対象となるすべての患者を募集することから始めます。 しかし、野生型腫瘍の患者が 40 人いて、彼らが 8 週間にわたって試験治療を受けていることがわかった時点で、野生型腫瘍の患者の募集を停止します。 これは、患者が研究に参加する前に、腫瘍に PIK3CA 変異があることを確認するために血液検査を行うことを意味します。
この野生型グループの腫瘍測定値のレビューを行い、AZD5363 を投与された患者の腫瘍がプラセボを投与された患者よりも縮小したかどうかを判断します。 プラセボと比較してAZD5363グループで腫瘍が縮小したという証拠がない場合、野生型腫瘍の患者をこれ以上募集しません. AZD5363 グループで腫瘍が縮小したという証拠があれば、野生型腫瘍の患者の募集を再開します。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Bangor、イギリス
- Ysbyty Gwynedd
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Bebington、イギリス
- Clatterbridge Cancer Centre
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Blackburn、イギリス
- Royal Blackburn Hospital
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Blackpool、イギリス
- Blackpool Victoria Hospital
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Durham、イギリス
- University Hospital of North Durham
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Edinburgh、イギリス
- Great Western General Hospital
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Huddersfield、イギリス
- Calderdale and Huddersfield NHS Foundation Trust
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Ipswich、イギリス
- The Ipswich Hospital NHS Trust
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Lancaster、イギリス
- University Hospitals Morecambe Bay
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Leeds、イギリス
- St James's University Hospital
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London、イギリス
- Royal Free Hospital
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London、イギリス
- Mount Vernon Cancer Centre
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Plymouth、イギリス
- Derriford Hospital
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Preston、イギリス
- Royal Preston Hospital
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Rhyl、イギリス
- Glan Clwyd Hospital
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Romford、イギリス
- Queen's Hospital
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Southampton、イギリス
- Southampton General Hospital
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Stoke-on-Trent、イギリス
- Royal Stoke University Hospital
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Wigan、イギリス
- Royal Albert and Edward Infirmary -Wrightington
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Cardiff
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Cardiff、Cardiff、イギリス
- Velindre NHS Trust
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Greater Manchester
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Manchester、Greater Manchester、イギリス
- Christie Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 閉経後の女性
- 平均余命3ヶ月
- ER+乳がんの組織学的確認
- -外科的切除に適していない転移性または局所進行性疾患の臨床的または組織学的確認
- 測定可能または測定不可能な疾患
- 十分な骨髄、腎および肝機能
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが2以下
- 転移性乳癌 (MBC) のためのアロマターゼ阻害剤 (AI) を受けながら進行性疾患
- -アジュバント設定でAIを受けている間に転移性疾患で再発
- -進行性乳癌に対する最大3つの以前の内分泌療法
- 進行性乳癌に対する最大 1 ラインの化学療法
- -アーカイブ腫瘍サンプルを寄付する意思のある患者
- -ベースライン血液サンプルを寄付する意思のある患者
- さらなる内分泌療法に適しています
除外基準:
- -フルベストラントまたはPI3K / mTOR（ラパマイシンの哺乳類標的）/ Akt阻害剤療法による以前の治療
- -治験薬投与から21日以内の化学療法、免疫療法、または標的、生物学的または腫瘍塞栓による治療
- -治験薬の7日以内の緩和放射線療法
- 糖代謝における臨床的に重大な異常
- -さらなる内分泌療法に適していない急速に進行する内臓疾患
- -既知の脳または軟膜髄膜転移
- -重大な心臓病を含む試験への参加を妨げる併存する病状（プロトコルで定義される）
- -治験薬との併用に適さない併用薬
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：AZD5363 プラス フルベストラント
フルベストラント 500mg および AZD5363 4 日間オン 3 日間オフ、安全ランで決定された用量で (最大 480mg および最小 320mg bd)
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最大 480mg の経口錠剤を 1 日 2 回、4 日間服用し、3 日間休薬します。
サイクル 1 の 1 日目と 15 日目、およびその後の各 28 日サイクルの 1 日目に、2 x 250mg の注射を受けました。
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アクティブコンパレータ：プラセボ＋フルベストラント
フルベストラント 500mg D1、D15 (サイクル 1)、およびその後の 28 サイクルの D1。
AZD5363 プラセボ 4 日オン 3 日オフ
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サイクル 1 の 1 日目と 15 日目、およびその後の各 28 日サイクルの 1 日目に、2 x 250mg の注射を受けました。
プラセボ錠剤を 1 日 2 回服用、4 日間治療、3 日間休薬
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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フェーズ 1b の主要評価項目: フルベストラントと組み合わせた AZD5363 の最大耐量
時間枠：6ヵ月
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フルベストラントとの併用でAZD5363のMTDを確立し、第2相の推奨用量を確立する
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6ヵ月
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フェーズ 2 の主要評価項目: 無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：無作為化日から最初に記録された進行日または何らかの原因による死亡日までのいずれか早い方で、最後の患者が無作為化されてから最大6か月後に評価されます
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AZD5363 とフルベストラントの併用による無増悪生存期間 (PFS) による抗腫瘍活性を確立すること。
これは、厳格な固形腫瘍の応答評価基準 (RECIST) v1.1 基準に従って定義された、登録から疾患の進行および/または死亡までの時間です。
病変は、進行を評価するためにベースライン測定値と比較されます。
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無作為化日から最初に記録された進行日または何らかの原因による死亡日までのいずれか早い方で、最後の患者が無作為化されてから最大6か月後に評価されます
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象患者数
時間枠：最後の患者が無作為化されてから最大12か月
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有害事象を報告している患者数を決定し、各試験群で経験したさまざまな種類の有害事象を要約する。
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最後の患者が無作為化されてから最大12か月
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客観的回答率
時間枠：最後の患者が無作為化されてから最大12か月
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客観的反応率は、治療に反応した患者の割合を決定するために使用されます。
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最後の患者が無作為化されてから最大12か月
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全生存
時間枠：最後の患者が無作為化されてから最大12か月
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無作為化から死亡までの時間。最後に確認された日付でまだ生きているものは検閲されています
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最後の患者が無作為化されてから最大12か月
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PIK3CA の変異状態と PTEN の完全喪失の存在が 2 つの治療群の転帰に及ぼす影響
時間枠：最後の患者が無作為化されてから最大12か月
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PIK3CA の変異状態と PTEN の完全な喪失の存在は、ベースラインで評価されます。
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最後の患者が無作為化されてから最大12か月
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フルベストラントの薬物動態
時間枠：サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、サイクル 3 1 日目
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AZD5363 がフルベストラントの代謝に影響を与えるかどうかを判断するために、フルベストラントの最小濃度 (Cmin) が測定されます。
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サイクル 1 15 日目、サイクル 2 1 日目、サイクル 3 1 日目
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用量変更が必要な患者数
時間枠：最後の患者が無作為化されてから最大12か月
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AZD5363 とフルベストラントの用量変更が必要な参加者の数は、各試験アームについて要約されます。
これは、治療を中止した患者数と、治療中に減量した患者数に分類されます。
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最後の患者が無作為化されてから最大12か月
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協力者と研究者
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捜査官
- スタディチェア：Sacha Howell, FRCP PhD、The University of Manchester and The Christie NHS Foundation Trust
- スタディチェア：Robert Jones, MRCP PhD、Cardiff University and Velindre Cancer Centre
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Howell SJ, Casbard A, Carucci M, Ingarfield K, Butler R, Morgan S, Meissner M, Bale C, Bezecny P, Moon S, Twelves C, Venkitaraman R, Waters S, de Bruin EC, Schiavon G, Foxley A, Jones RH. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):851-864. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00284-4. Epub 2022 Jun 4.
- Jones RH, Casbard A, Carucci M, Cox C, Butler R, Alchami F, Madden TA, Bale C, Bezecny P, Joffe J, Moon S, Twelves C, Venkitaraman R, Waters S, Foxley A, Howell SJ. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive breast cancer (FAKTION): a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):345-357. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30817-4. Epub 2020 Feb 5.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- FAKTION
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