Fulvestrantti +/- Akt:n esto pitkälle kehittyneessä aromataasi-inhibiittoriresistentissä rintasyövässä (FAKTION)
Vaiheen 1b/2 satunnaistettu lumekontrolloitu koe Fulvestrant +/- AZD5363:lla postmenopausaalisilla naisilla, joilla on pitkälle edennyt rintasyöpä ja joita on aiemmin hoidettu kolmannen sukupolven aromataasinestäjillä
Tämä on kaksivaiheinen tutkimus, johon kuuluu ensimmäinen vaiheen I annoksen nostotutkimus ja sitä seuraava kaksoissokkoutettu satunnaistettu vaihe II kontrolloitu tutkimus. Tukikelpoisia potilaita ovat postmenopausaaliset naiset, joilla on metastaattinen ER+-rintasyöpä, joka ei sovellu kirurgiseen resektioon. Potilaiden tulee olla sopivia endokriiniseen hoitoon, mutta he ovat saaneet korkeintaan 3 aiempaa endokriinistä hoitoa ja enintään 1 sarjan solunsalpaajahoitoa metastaattisen taudin vuoksi. Heillä on myös ollut etenevä sairaus aromataasi-inhibiittorihoidon aikana. Vaiheen 1 annoksen nostamisen jälkeen potilaat satunnaistetaan saamaan fulvestranttia plus joko lumelääkettä tai 480 mg (tai suurin siedetty annos) AZD5363-kapseleita tai -tabletteja kerran päivässä.
Potilaat saavat fulvestranttia yhdessä joko lumelääkkeen tai AZD5363:n kanssa taudin etenemiseen saakka. Potilaat voivat jatkaa fulvestrantti- ja AZD5363/plasebo-hoitoa myös viimeisen tutkimuskäynnin jälkeen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Vaihe 1 (n = 9-12)
Koska fulvestranttia ja AZD5363:a ei ole aiemmin annettu tälle populaatiolle, olemme sisällyttäneet alkuvaiheen I annoksen nostamisen:
- 3 potilasta saa fulvestranttia 500 mg ensimmäisenä päivänä ja 400 mg AZD5363 oraalisia kapseleita tai tabletteja vuorokaudessa 4 päivää ja 3 vapaapäivää. Niistä arvioidaan annosta rajoittava toksisuus (DLT) syklin 1 päivinä 1, 15 ja 28. Turvallisuusarviointikomitea (SRC) kokoontuu tarkastelemaan DLT-raportteja, kun kolmas potilas päättää syklin 1.
- Jos 400 mg on siedettävä (0/3-6 tai 1-6 on DLT), AZD5363:n annos nostetaan 480 mg:aan.
- Jos 480 mg on siedettävä kuuden potilaan kohortissa, 480 mg on suurin siedetty annos (MTD).
- Jos 480 mg ei ole siedettävä (2/6 potilaalla on DLT), 400 mg:n annos on MTD.
- Jos 400 mg ei ole siedettävä (kahdella tai useammalla potilaalla on DLT), annosta pienennetään 320 mg:aan seuraavalle 6 potilaan kohortille.
- jos 320 mg on siedettävä 6 potilaan kohortissa, 320 mg on MTD.
- jos 320 mg ei ole siedettävä, koe ei jatku. Jos potilaat poistetaan käytöstä muista syistä kuin toksisuuden vuoksi vaiheessa 1 ennen DLT-arviointeja, heidät korvataan.
Vaihe 2 (n = 136)
Rekrytointi vaiheeseen 2 alkaa, kun kaikki 6 potilasta vaiheessa 1 ovat suorittaneet vähintään yhden hoitojakson ja SRC on antanut luvan. Potilaat satunnaistetaan toiseen kahdesta haarasta:
Haara A (kontrolliryhmä): fulvestrantti + lumelääke Kontrolliryhmä koostuu jatkuvista 28 päivän jaksoista, joissa 500 mg fulvestranttia ensimmäisenä päivänä sekä lumekapselia tai tablettia bd 4 päivää ja 3 päivää taukoa.
Haara B (kokeellinen haara): Fulvestrant + AZD5363 Koeryhmä koostuu jatkuvista 28 päivän jaksoista 500 mg fulvestranttia päivänä 1 sekä AZD5363 kapselia tai tablettia bd 4 päivää ja 3 vapaapäivää.
Lisäturvallisuusarviointi tehdään sen jälkeen, kun 20 potilasta on satunnaistettu saamaan AZD5363:a tai lumelääkettä ja joilla on vähintään yksi protokollahoitojakso vaiheessa 2.
Vaiheessa 2 on 3 vaihetta, koska haluamme tutkia, reagoivatko tietyt ominaisuudet omaavat kasvaimet todennäköisemmin AZD5363:een. Kuten edellä mainittiin, testaamme kasvainkudoksen PIK3CA-mutaation (luokan 1 PI3K:n katalyyttistä alayksikköä koodaava geeni) ja fosfataasin ja tensiinihomologin (PTEN) alhaisten tasojen varalta. Laboratoriotutkimukset ovat osoittaneet, että kasvaimet, joilla on nämä ominaisuudet, voivat reagoida paremmin AZD5363:een. Kasvaimia, joilla ei ole näitä ominaisuuksia, kutsutaan villityypeiksi, ja haluamme varmistaa, että emme värvää liikaa tällaisia potilaita, jos he eivät ehkä hyödy hoidosta.
Aloitamme rekrytoimalla kaikki kelvolliset potilaat. Mutta kun tiedämme, että meillä on 40 potilasta, joilla on villin tyypin kasvaimia ja he ovat olleet koehoidossa kahdeksan viikkoa, lopetamme villityypin kasvaimia sairastavien potilaiden rekrytoinnin. Tämä tarkoittaa, että teemme verikokeen varmistaaksemme, että kasvaimessa on PIK3CA-mutaatio, ennen kuin potilas voidaan ottaa tutkimukseen.
Suoritamme tämän villityypin ryhmän kasvainmittausten tarkastelun määrittääksemme, ovatko AZD5363:a saaneiden potilaiden kasvaimet kutistuneet enemmän kuin lumelääkettä saaneiden potilaiden kasvaimet. Jos ei ole näyttöä siitä, että kasvain olisi kutistunut AZD5363-ryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna, emme rekrytoi lisää potilaita, joilla on villin tyypin kasvaimia. Jos on näyttöä siitä, että kasvaimet ovat kutistuneet AZD5363-ryhmässä, alamme rekrytoida uudelleen potilaita, joilla on villityypin kasvaimia.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Bangor, Yhdistynyt kuningaskunta
- Ysbyty Gwynedd
-
Bebington, Yhdistynyt kuningaskunta
- Clatterbridge Cancer Centre
-
Blackburn, Yhdistynyt kuningaskunta
- Royal Blackburn Hospital
-
Blackpool, Yhdistynyt kuningaskunta
- Blackpool Victoria Hospital
-
Durham, Yhdistynyt kuningaskunta
- University Hospital of North Durham
-
Edinburgh, Yhdistynyt kuningaskunta
- Great Western General Hospital
-
Huddersfield, Yhdistynyt kuningaskunta
- Calderdale and Huddersfield NHS Foundation Trust
-
Ipswich, Yhdistynyt kuningaskunta
- The Ipswich Hospital NHS Trust
-
Lancaster, Yhdistynyt kuningaskunta
- University Hospitals Morecambe Bay
-
Leeds, Yhdistynyt kuningaskunta
- St James's University Hospital
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta
- Royal Free Hospital
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta
- Mount Vernon Cancer Centre
-
Plymouth, Yhdistynyt kuningaskunta
- Derriford Hospital
-
Preston, Yhdistynyt kuningaskunta
- Royal Preston Hospital
-
Rhyl, Yhdistynyt kuningaskunta
- Glan Clwyd Hospital
-
Romford, Yhdistynyt kuningaskunta
- Queen's Hospital
-
Southampton, Yhdistynyt kuningaskunta
- Southampton General Hospital
-
Stoke-on-Trent, Yhdistynyt kuningaskunta
- Royal Stoke University Hospital
-
Wigan, Yhdistynyt kuningaskunta
- Royal Albert and Edward Infirmary -Wrightington
-
-
Cardiff
-
Cardiff, Cardiff, Yhdistynyt kuningaskunta
- Velindre NHS Trust
-
-
Greater Manchester
-
Manchester, Greater Manchester, Yhdistynyt kuningaskunta
- Christie Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Postmenopausaaliset naiset
- Elinajanodote 3 kuukautta
- Histologinen vahvistus ER+-rintasyövästä
- Kliininen tai histologinen vahvistus metastaattisesta tai paikallisesti edenneestä sairaudesta, jota ei voida leikata
- Mitattavissa oleva tai ei-mitattava sairaus
- Riittävä luuytimen, munuaisten ja maksan toiminta
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila < tai yhtä suuri kuin 2
- Progressiivinen sairaus, kun annetaan aromataasi-inhibiittoria (AI) metastasoituneen rintasyövän (MBC) hoitoon
- Uusiutui metastaattisen taudin kanssa saadessaan AI-hoitoa adjuvanttihoitona
- Jopa 3 aikaisempaa endokriinisen hoidon sarjaa pitkälle edenneen rintasyövän hoitoon
- Jopa 1 kemoterapiasarja pitkälle edenneen rintasyövän hoitoon
- Potilas, joka on valmis luovuttamaan arkistoidun kasvainnäytteen
- Potilas, joka on valmis luovuttamaan lähtötason verinäytteen
- Sopii jatkohoitoon endokriiniseen hoitoon
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi hoito fulvestrantilla tai PI3K/mTOR-hoidolla (rapamysiinin nisäkäskohde)/Akt-estäjähoito
- Hoito kemoterapialla, immunoterapialla tai kohdistetulla, biologisella tai kasvaimen embolisaatiolla 21 päivän sisällä tutkimuslääkkeen antamisesta
- Palliatiivinen sädehoito 7 päivän sisällä tutkimuslääkkeestä
- Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet glukoosiaineenvaihdunnassa
- Nopeasti etenevä sisäelinten sairaus, joka ei sovellu endokriiniseen jatkohoitoon
- Tunnetut aivo- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet
- Mikä tahansa samanaikainen sairaus, joka estää tutkimukseen pääsyn, mukaan lukien merkittävä sydänsairaus (määriteltävä protokollassa)
- Samanaikainen lääkitys, joka ei sovellu käytettäväksi yhdessä koelääkkeen kanssa
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: AZD5363 plus fulvestrantti
Fulvestrant 500mg ja AZD5363 4 päivää 3 vapaapäivänä annoksella, joka määritettiin turva-ajon aikana (enintään 480 mg ja vähintään 320 mg bd)
|
Enintään 480 mg suun kautta otettavat tabletit kahdesti päivässä, otettuna neljä päivää, 3 päivää hoitotauolla.
2 x 250 mg injektiota, jotka saatiin 1. syklin päivinä 1 ja 15 sekä kunkin seuraavan 28 päivän syklin päivänä 1.
|
|
Active Comparator: Placebo plus fulvestrantti
Fulvestrantti 500 mg D1, D15 (sykli 1) ja D1 28 syklin jälkeen.
AZD5363 lumelääke 4 päivää 3 vapaapäivänä
|
2 x 250 mg injektiota, jotka saatiin 1. syklin päivinä 1 ja 15 sekä kunkin seuraavan 28 päivän syklin päivänä 1.
Lumetabletit kahdesti päivässä, 4 päivää hoidon aikana, 3 päivää hoitotauolla
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaiheen 1b ensisijainen tulosmitta: Suurin siedetty AZD5363-annos yhdessä fulvestrantin kanssa
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
AZD5363:n MTD määrittäminen yhdessä fulvestrantin kanssa ja suositellun vaiheen 2 annoksen määrittäminen
|
6 kuukautta
|
|
Vaiheen 2 ensisijainen tulos: Progression free survival (PFS)
Aikaikkuna: Satunnaistamisen päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun etenemispäivään tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään, sen mukaan kumpi tuli ensin, arvioituna 6 kuukautta viimeisen potilaan satunnaistamisen jälkeen
|
AZD5363:n ja fulvestrantin yhdistelmän kasvainten vastaisen vaikutuksen määrittäminen progressiovapaalla eloonjäämisellä (PFS) mitattuna.
Tämä on aika rekisteröinnistä sairauden etenemiseen ja/tai kuolemaan, joka on määritelty tiukkojen kiinteiden kasvainten (RECIST) v1.1 -kriteerien mukaisesti.
Leesioita verrataan lähtötason mittauksiin etenemisen arvioimiseksi.
|
Satunnaistamisen päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun etenemispäivään tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään, sen mukaan kumpi tuli ensin, arvioituna 6 kuukautta viimeisen potilaan satunnaistamisen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden potilaiden määrä, joilla on haittavaikutuksia
Aikaikkuna: Jopa 12 kuukautta viimeisen potilaan satunnaistamisen jälkeen
|
Määrittää haittatapahtumista ilmoittaneiden potilaiden lukumäärä ja tehdä yhteenveto kussakin tutkimusryhmässä koetuista erityyppisistä haittatapahtumista.
|
Jopa 12 kuukautta viimeisen potilaan satunnaistamisen jälkeen
|
|
Objektiivinen vastausprosentti
Aikaikkuna: Jopa 12 kuukautta viimeisen potilaan satunnaistamisen jälkeen
|
Objektiivista vasteprosenttia käytetään määritettäessä niiden potilaiden osuus, jotka reagoivat hoitoon.
|
Jopa 12 kuukautta viimeisen potilaan satunnaistamisen jälkeen
|
|
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: Jopa 12 kuukautta viimeisen potilaan satunnaistamisen jälkeen
|
Aika satunnaistamisesta kuolemaan, kun viimeksi nähtynä sensuroituna vielä elossa olevat
|
Jopa 12 kuukautta viimeisen potilaan satunnaistamisen jälkeen
|
|
PIK3CA:n mutaatiostatuksen ja PTEN:n täydellisen häviämisen vaikutus tulokseen kahdessa hoitoryhmässä
Aikaikkuna: Jopa 12 kuukautta viimeisen potilaan satunnaistamisen jälkeen
|
PIK3CA:n mutaatiostatus ja PTEN:n täydellinen häviäminen arvioidaan lähtötilanteessa.
|
Jopa 12 kuukautta viimeisen potilaan satunnaistamisen jälkeen
|
|
Fulvestrantin farmakokinetiikka
Aikaikkuna: Kierto 1 päivä 15, sykli 2 päivä 1 ja sykli 3 päivä 1
|
Fulvestrantin vähimmäispitoisuus (Cmin) mitataan sen määrittämiseksi, vaikuttaako AZD5363 fulvestrantin metaboliaan.
|
Kierto 1 päivä 15, sykli 2 päivä 1 ja sykli 3 päivä 1
|
|
Annoksen muuttamista tarvitsevien potilaiden lukumäärä
Aikaikkuna: Jopa 12 kuukautta viimeisen potilaan satunnaistamisen jälkeen
|
Osallistujien määrä, jotka vaativat AZD5363:n ja fulvestrantin annosmuutoksia, esitetään yhteenvetona jokaisesta tutkimusryhmästä.
Tämä jaetaan niiden potilaiden lukumäärään, jotka lopettivat hoidosta, ja niiden potilaiden lukumäärään, joiden annosta pienennettiin hoidon aikana.
|
Jopa 12 kuukautta viimeisen potilaan satunnaistamisen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Sacha Howell, FRCP PhD, The University of Manchester and The Christie NHS Foundation Trust
- Opintojen puheenjohtaja: Robert Jones, MRCP PhD, Cardiff University and Velindre Cancer Centre
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Howell SJ, Casbard A, Carucci M, Ingarfield K, Butler R, Morgan S, Meissner M, Bale C, Bezecny P, Moon S, Twelves C, Venkitaraman R, Waters S, de Bruin EC, Schiavon G, Foxley A, Jones RH. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):851-864. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00284-4. Epub 2022 Jun 4.
- Jones RH, Casbard A, Carucci M, Cox C, Butler R, Alchami F, Madden TA, Bale C, Bezecny P, Joffe J, Moon S, Twelves C, Venkitaraman R, Waters S, Foxley A, Howell SJ. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive breast cancer (FAKTION): a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):345-357. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30817-4. Epub 2020 Feb 5.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ihosairaudet
- Neoplasmat
- Neoplasmat sivustoittain
- Rintojen sairaudet
- Rintojen kasvaimet
- Hormonit
- Hormonit, hormonikorvikkeet ja hormoniantagonistit
- Polisykliset yhdisteet
- Steroidit
- Sulatettu rengasyhdisteet
- Estradioli
- Esreenit
- Estaanit
- Estradioli -yhdistäjät
- Gonadal -steroidihormonit
- Gonadal -hormonit
- Fulvestrantti
- kapivasertibi
Muut tutkimustunnusnumerot
- FAKTION
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .