Фулвестрант +/- ингибирование Akt при раке молочной железы, резистентном к ингибиторам ароматазы (FAKTION)
Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 1b/2 фулвестранта +/- AZD5363 у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы, ранее получавших ингибитор ароматазы третьего поколения
Это двухэтапное исследование с начальной эскалацией дозы I фазы и последующим двойным слепым рандомизированным контролируемым исследованием II фазы. Подходящими пациентами являются женщины в постменопаузе с метастатическим ER+ раком молочной железы, не подходящим для хирургической резекции. Пациенты должны быть подходящими для эндокринного лечения, но они получили не более 3 предшествующих линий эндокринной терапии и до 1 линии химиотерапии по поводу метастатического заболевания. У них также будет прогрессировать заболевание во время лечения ингибитором ароматазы. После увеличения дозы на этапе 1 пациенты будут рандомизированы для приема фулвестранта плюс либо плацебо, либо 480 мг (или максимально переносимая доза) пероральных капсул или таблеток AZD5363, принимаемых один раз в день.
Пациенты будут получать фулвестрант в комбинации с плацебо или AZD5363 до прогрессирования заболевания. Пациенты могут продолжать получать фулвестрант и AZD5363/плацебо даже после последнего визита в исследование.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Фаза 1 (n=9-12)
Поскольку фулвестрант и AZD5363 ранее не применялись в этой популяции, мы включили начальную фазу I повышения дозы:
- 3 пациента будут получать фулвестрант 500 мг в 1-й день и 400 мг AZD5363 в капсулах или таблетках для перорального приема 2 раза в день 4 дня приема и 3 дня перерыва. Они будут оцениваться на дозолимитирующую токсичность (DLT) в 1, 15 и 28 день цикла 1. Комитет по обзору безопасности (SRC) соберется для рассмотрения отчетов DLT, когда третий пациент завершит цикл 1.
- Если 400 мг является переносимым (0/3-6 или 1-6 имеют DLT), то доза AZD5363 будет увеличена до 480 мг.
- Если доза 480 мг является переносимой для когорты из 6 пациентов, то 480 мг будет максимальной переносимой дозой (MTD).
- Если доза 480 мг непереносима (у 2/6 пациентов имеется ДЛТ), то доза 400 мг будет МПД.
- Если 400 мг не переносятся (у 2 или более пациентов имеется ДЛТ), то доза будет снижена до 320 мг для следующей группы из 6 пациентов.
- если 320 мг допустимы для когорты из 6 пациентов, то 320 мг будет МПД.
- если 320 мг не переносятся, то исследование не будет продолжено. Если пациенты исключаются из исследования по причинам, отличным от токсичности, на Этапе 1 перед оценками DLT, они будут заменены.
Фаза 2 (n=136)
Набор в Фазу 2 начнется после того, как все 6 пациентов на Стадии 1 завершили как минимум 1 цикл терапии и КСР дал добро. Пациенты будут рандомизированы в одну из двух групп:
Группа A (контрольная группа): фулвестрант + плацебо Контрольная группа будет состоять из непрерывных 28-дневных циклов фулвестранта по 500 мг в 1-й день плюс капсула или таблетка плацебо 4 дня приема и 3 дня перерыва.
Группа B (экспериментальная группа): фулвестрант + AZD5363 Экспериментальная группа будет состоять из непрерывных 28-дневных циклов фулвестранта по 500 мг в 1-й день плюс капсула или таблетка AZD5363 два раза в день в течение 4 дней приема и 3 дня перерыва.
Дальнейшая оценка безопасности будет проведена после того, как 20 пациентов будут рандомизированы для получения AZD5363 или плацебо и пройдут по крайней мере 1 цикл лечения по протоколу на этапе 2.
Фаза 2 будет состоять из 3 стадий, потому что мы хотим выяснить, с большей вероятностью реагируют ли опухоли с определенными характеристиками на AZD5363. Как упоминалось выше, мы проверим опухолевую ткань на наличие мутации PIK3CA (ген, кодирующий каталитическую субъединицу класса 1 PI3K) и на низкие уровни гомолога фосфатазы и тензина (PTEN). Лабораторные исследования показали, что опухоли с такими характеристиками лучше реагируют на AZD5363. Опухоли, не обладающие этими характеристиками, называются диким типом, и мы хотим убедиться, что мы не набираем слишком много таких пациентов, если лечение может им не помочь.
Мы начнем с набора всех подходящих пациентов. Однако, когда мы узнаем, что у нас есть 40 пациентов с опухолями дикого типа и они находятся на пробном лечении в течение восьми недель, мы прекратим набор пациентов с опухолями дикого типа. Это означает, что мы проведем анализ крови, чтобы подтвердить, что опухоль имеет мутацию PIK3CA, прежде чем пациента можно будет включить в исследование.
Мы проведем обзор измерений опухолей в этой группе дикого типа, чтобы определить, уменьшились ли опухоли у пациентов, получавших AZD5363, больше, чем у пациентов, получавших плацебо. Если нет доказательств того, что опухоль уменьшилась в группе AZD5363 по сравнению с плацебо, мы больше не будем набирать пациентов с опухолями дикого типа. Если есть доказательства того, что в группе AZD5363 количество опухолей уменьшилось, мы снова начнем набор пациентов с опухолями дикого типа.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Bangor, Соединенное Королевство
- Ysbyty Gwynedd
-
Bebington, Соединенное Королевство
- Clatterbridge Cancer Centre
-
Blackburn, Соединенное Королевство
- Royal Blackburn Hospital
-
Blackpool, Соединенное Королевство
- Blackpool Victoria Hospital
-
Durham, Соединенное Королевство
- University Hospital of North Durham
-
Edinburgh, Соединенное Королевство
- Great Western General Hospital
-
Huddersfield, Соединенное Королевство
- Calderdale and Huddersfield NHS Foundation Trust
-
Ipswich, Соединенное Королевство
- The Ipswich Hospital NHS Trust
-
Lancaster, Соединенное Королевство
- University Hospitals Morecambe Bay
-
Leeds, Соединенное Королевство
- St James's University Hospital
-
London, Соединенное Королевство
- Royal Free Hospital
-
London, Соединенное Королевство
- Mount Vernon Cancer Centre
-
Plymouth, Соединенное Королевство
- Derriford Hospital
-
Preston, Соединенное Королевство
- Royal Preston Hospital
-
Rhyl, Соединенное Королевство
- Glan Clwyd Hospital
-
Romford, Соединенное Королевство
- Queen's Hospital
-
Southampton, Соединенное Королевство
- Southampton General Hospital
-
Stoke-on-Trent, Соединенное Королевство
- Royal Stoke University Hospital
-
Wigan, Соединенное Королевство
- Royal Albert and Edward Infirmary -Wrightington
-
-
Cardiff
-
Cardiff, Cardiff, Соединенное Королевство
- Velindre NHS Trust
-
-
Greater Manchester
-
Manchester, Greater Manchester, Соединенное Королевство
- Christie Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Женщины в постменопаузе
- Продолжительность жизни 3 месяца
- Гистологическое подтверждение ER+ рака молочной железы
- Клиническое или гистологическое подтверждение метастатического или местно-распространенного заболевания, не поддающегося хирургическому удалению.
- Измеримое или неизмеримое заболевание
- Адекватная функция костного мозга, почек и печени
- Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) < или равен 2
- Прогрессирующее заболевание во время приема ингибитора ароматазы (ИИ) по поводу метастатического рака молочной железы (МРМЖ)
- Рецидив с метастатическим заболеванием во время получения ИА в адъювантных условиях.
- До 3 предшествующих линий эндокринной терапии при распространенном раке молочной железы
- До 1 линии химиотерапии при распространенном раке молочной железы
- Пациент готов пожертвовать архивный образец опухоли
- Пациент, готовый сдать базовый образец крови
- Подходит для дальнейшей эндокринной терапии
Критерий исключения:
- Предшествующее лечение фулвестрантом или PI3K/mTOR (мишенью рапамицина у млекопитающих)/ингибитором Akt
- Лечение химиотерапией, иммунотерапией или таргетной, биологической или опухолевой эмболизацией в течение 21 дня после введения исследуемого препарата
- Паллиативная лучевая терапия в течение 7 дней после приема исследуемого препарата
- Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы
- Быстро прогрессирующее заболевание внутренних органов, не подходящее для дальнейшей эндокринной терапии.
- Известные метастазы в мозг или лептоменингеальные метастазы
- Любое сопутствующее заболевание, препятствующее включению в исследование, включая серьезное сердечное заболевание (должно быть определено в протоколе)
- Сопутствующее лекарство, не подходящее для комбинации с пробным лекарством
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: AZD5363 плюс фулвестрант
Фулвестрант 500 мг и AZD5363 4 дня через 3 дня перерыва в дозе, определенной в рамках безопасности (максимум 480 мг и минимум 320 мг 2 раза в день)
|
Таблетки до 480 мг для перорального применения два раза в день, прием через 4 дня, 3 дня перерыва в лечении.
2 инъекции по 250 мг в 1-й и 15-й дни 1-го цикла и в 1-й день каждого последующего 28-дневного цикла.
|
|
Активный компаратор: Плацебо плюс фулвестрант
Фулвестрант 500 мг D1, D15 (цикл 1) и D1 из 28 циклов после этого.
AZD5363 плацебо 4 дня через 3 дня перерыва
|
2 инъекции по 250 мг в 1-й и 15-й дни 1-го цикла и в 1-й день каждого последующего 28-дневного цикла.
Таблетки плацебо принимают два раза в день, 4 дня лечения, 3 дня перерыва.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Критерий первичного результата фазы 1b: максимально переносимая доза AZD5363 в комбинации с фулвестрантом.
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Установить МПД AZD5363 в комбинации с фулвестрантом и установить рекомендуемую дозу фазы 2.
|
6 месяцев
|
|
Первичный результат фазы 2: выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП)
Временное ограничение: С даты рандомизации до даты первого зарегистрированного прогрессирования или даты смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступило раньше, оценивается в течение 6 месяцев после рандомизации последнего пациента.
|
Установить противоопухолевую активность комбинации AZD5363 с фулвестрантом, измеренную по выживаемости без прогрессирования (ВБП).
Это время от регистрации до любого прогрессирования заболевания и/или любой смерти, определяемое в соответствии со строгими критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1.
Поражения будут сравниваться с исходными измерениями для оценки прогрессирования.
|
С даты рандомизации до даты первого зарегистрированного прогрессирования или даты смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступило раньше, оценивается в течение 6 месяцев после рандомизации последнего пациента.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество пациентов с нежелательными явлениями
Временное ограничение: До 12 месяцев после рандомизации последнего пациента
|
Определить количество пациентов, сообщивших о нежелательных явлениях, и обобщить различные типы нежелательных явлений, возникших в каждой группе исследования.
|
До 12 месяцев после рандомизации последнего пациента
|
|
Скорость объективного ответа
Временное ограничение: До 12 месяцев после рандомизации последнего пациента
|
Объективная частота ответов будет использоваться для определения доли пациентов, ответивших на лечение.
|
До 12 месяцев после рандомизации последнего пациента
|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: До 12 месяцев после рандомизации последнего пациента
|
Время от рандомизации до смерти, когда те, кто еще жив, подвергаются цензуре на дату последнего посещения.
|
До 12 месяцев после рандомизации последнего пациента
|
|
Влияние мутационного статуса PIK3CA и наличия полной потери PTEN на исход в двух группах лечения
Временное ограничение: До 12 месяцев после рандомизации последнего пациента
|
Мутационный статус PIK3CA и наличие полной потери PTEN будут оцениваться на исходном уровне.
|
До 12 месяцев после рандомизации последнего пациента
|
|
Фармакокинетика фулвестранта
Временное ограничение: Цикл 1, день 15, цикл 2, день 1 и цикл 3, день 1
|
Будет измерена минимальная концентрация (Cmin) фулвестранта, чтобы определить, влияет ли AZD5363 на метаболизм фулвестранта.
|
Цикл 1, день 15, цикл 2, день 1 и цикл 3, день 1
|
|
Количество пациентов, которым требуется изменение дозы
Временное ограничение: До 12 месяцев после рандомизации последнего пациента
|
Количество участников, нуждающихся в изменении дозы AZD5363 и фулвестранта, будет суммировано для каждой группы исследования.
Это будет разбито на количество пациентов, которые отказались от лечения, и количество пациентов, у которых была снижена доза во время лечения.
|
До 12 месяцев после рандомизации последнего пациента
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Учебный стул: Sacha Howell, FRCP PhD, The University of Manchester and The Christie NHS Foundation Trust
- Учебный стул: Robert Jones, MRCP PhD, Cardiff University and Velindre Cancer Centre
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Howell SJ, Casbard A, Carucci M, Ingarfield K, Butler R, Morgan S, Meissner M, Bale C, Bezecny P, Moon S, Twelves C, Venkitaraman R, Waters S, de Bruin EC, Schiavon G, Foxley A, Jones RH. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):851-864. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00284-4. Epub 2022 Jun 4.
- Jones RH, Casbard A, Carucci M, Cox C, Butler R, Alchami F, Madden TA, Bale C, Bezecny P, Joffe J, Moon S, Twelves C, Venkitaraman R, Waters S, Foxley A, Howell SJ. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive breast cancer (FAKTION): a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):345-357. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30817-4. Epub 2020 Feb 5.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Кожные заболевания
- Новообразования
- Новообразования по локализации
- Заболевания груди
- Новообразования молочной железы
- Гормоны
- Гормоны, заменители гормонов и антагонисты гормонов
- Полициклические соединения
- Стероиды
- Соединения слитого кольца
- Эстрадиол
- Эстренс
- Эстраны
- Эстрадиол -конгенеры
- Гонадные стероидные гормоны
- Гонадные гормоны
- Фулвестрант
- капивасерриб
Другие идентификационные номера исследования
- FAKTION
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .