Fulvestrant +/- Akt-hemming i avansert aromatasehemmer-resistent brystkreft (FAKTION)

Fase 1 (n=9-12)

Siden fulvestrant og AZD5363 ikke tidligere har blitt administrert til denne populasjonen, har vi inkorporert en initial fase I doseeskalering:

• 3 pasienter vil motta fulvestrant 500 mg på dag 1 og 400 mg AZD5363 orale kapsler eller tabletter bd 4 dager på og 3 dager fri. De vil bli vurdert for dosebegrensende toksisitet (DLT) på dag 1, 15 og 28 av syklus 1. Sikkerhetsvurderingskomiteen (SRC) vil møtes for å gjennomgå DLT-rapporter når den tredje pasienten fullfører syklus 1.
• Hvis 400 mg er tolerabelt (0/3-6 eller 1-6 har en DLT) vil dosen av AZD5363 økes til 480 mg.
• Hvis 480 mg er tolerabelt i en kohort på 6 pasienter, vil 480 mg være den maksimale tolererte dosen (MTD).
• Hvis 480 mg ikke er tolerabelt (2/6 pasienter har en DLT), vil dosen på 400 mg være MTD.
• Hvis 400 mg ikke er tolerabelt (2 eller flere pasienter har en DLT), vil dosen reduseres til 320 mg for neste kohort på 6 pasienter.
• hvis 320 mg er tolerabelt i en kohort på 6 pasienter, vil 320 mg være MTD.
• hvis 320mg ikke er tolerabelt, vil ikke forsøket fortsette. Hvis pasienter blir trukket tilbake av andre grunner enn toksisitet i trinn 1 før DLT-vurderinger, vil de bli erstattet.

Fase 2 (n=136)

Rekruttering til fase 2 vil starte etter at alle 6 pasientene i fase 1 har fullført minst 1 behandlingssyklus og SRC har gitt klarsignal. Pasienter vil bli randomisert til en av to armer:

Arm A (kontrollarm): Fulvestrant + placebo Kontrollarmen vil bestå kontinuerlige 28 dagers sykluser med fulvestrant 500 mg på dag 1, pluss placebo kapsel eller tablett bd 4 dager på og 3 dager av.

Arm B (eksperimentell arm): Fulvestrant + AZD5363 Den eksperimentelle armen vil bestå kontinuerlige 28 dagers sykluser med fulvestrant 500 mg på dag 1, pluss AZD5363 kapsel eller tablett bd 4 dager på og 3 dager av.

En ytterligere sikkerhetsvurdering vil bli gjort etter at 20 pasienter har blitt randomisert til å motta AZD5363 eller placebo og har minst 1 syklus med protokollbehandling i stadium 2.

Fase 2 vil ha 3 stadier, dette er fordi vi ønsker å undersøke om svulster med visse egenskaper er mer sannsynlig å reagere på AZD5363. Som nevnt ovenfor vil vi teste tumorvevet for tilstedeværelsen av en PIK3CA-mutasjon (et gen som koder for katalytisk underenhet av klasse 1 PI3K) og for lave nivåer av fosfatase og tensinhomolog (PTEN). Laboratorieforskning har vist at svulster med disse egenskapene kan reagere bedre på AZD5363. Svulster som ikke har disse egenskapene kalles villtype, og vi vil sørge for at vi ikke rekrutterer for mange av disse pasientene hvis de kanskje ikke har nytte av behandlingen.

Vi starter med å rekruttere alle kvalifiserte pasienter. Men når vi vet at vi har 40 pasienter med villtypesvulster, og de har vært på prøvebehandling i åtte uker, slutter vi å rekruttere pasienter med villtypesvulster. Dette betyr at vi vil ta en blodprøve for å bekrefte at svulsten har PIK3CA-mutasjonen før en pasient kan delta i studien.

Vi vil utføre en gjennomgang av tumormålingene i denne villtypegruppen for å avgjøre om svulstene til pasientene som får AZD5363 har krympet mer enn pasientene som får placebo. Hvis det ikke er bevis for at svulsten har krympet i AZD5363-gruppen sammenlignet med placebo, vil vi ikke rekruttere flere pasienter med villtypesvulster. Hvis det er bevis på at svulstene har krympet i AZD5363-gruppen, vil vi begynne å rekruttere pasienter med villtypesvulster igjen.