Fulvestrant +/- Akt gátlás előrehaladott aromatáz-inhibitor-rezisztens emlőrákban (FAKTION)
A Fulvestrant +/- AZD5363 1b/2. fázisú, randomizált placebo-kontrollos vizsgálata előrehaladott emlőrákban szenvedő posztmenopauzás nőknél, akiket korábban harmadik generációs aromatáz-gátlóval kezeltek
Ez egy kétlépcsős vizsgálat, egy kezdeti dózis-eszkalációs fázis I. vizsgálattal, majd egy kettős vak, randomizált, II. fázisú kontrollos vizsgálattal. A jogosult betegek a menopauza után áttétes ER+ emlőrákban szenvedő nők, akik nem alkalmasak műtéti reszekcióra. A betegeknek alkalmasnak kell lenniük az endokrin kezelésre, de legfeljebb 3 korábbi endokrin kezelést és legfeljebb 1 sor kemoterápiát kaptak áttétes betegség miatt. Progresszív betegségük is lesz az aromatáz-gátlóval végzett kezelés során. Az 1. stádiumban végrehajtott dózisemelést követően a betegeket randomizálják, hogy fulvesztrant plusz placebót vagy 480 mg (vagy maximálisan tolerálható dózis) AZD5363 orális kapszula vagy tabletta naponta egyszer kapjanak.
A betegek fulvesztrantot placebóval vagy AZD5363-mal kombinálva kapnak a betegség progressziójáig. A betegek továbbra is kaphatnak fulvesztrant- és AZD5363/placebo-kezelést az utolsó vizsgálati látogatás után is.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
1. fázis (n=9-12)
Mivel a fulvesztrantot és az AZD5363-at korábban nem alkalmazták ebben a populációban, beépítettünk egy kezdeti fázis I. dózisemelést:
- 3 beteg 500 mg fulvesztrantot kap az 1. napon és 400 mg AZD5363 szájon át szedhető kapszulákat vagy tablettákat naponta, 4 nap és 3 szünet után. Az 1. ciklus 1., 15. és 28. napján értékelik a dóziskorlátozó toxicitást (DLT). A biztonsági felülvizsgálati bizottság (SRC) összeül a DLT-jelentések áttekintésére, amikor a harmadik beteg befejezi az 1. ciklust.
- Ha 400 mg tolerálható (0/3-6 vagy 1-6 DLT-vel rendelkezik), akkor az AZD5363 adagja 480 mg-ra emelkedik.
- Ha 480 mg tolerálható egy 6 betegből álló kohorszban, akkor 480 mg lesz a Maximális tolerált dózis (MTD).
- Ha a 480 mg nem tolerálható (2/6 beteg DLT-vel rendelkezik), akkor a 400 mg-os adag lesz az MTD.
- Ha a 400 mg nem tolerálható (2 vagy több betegnél van DLT), akkor az adagot 320 mg-ra csökkentik a következő 6 betegből álló csoportban.
- ha 320 mg tolerálható egy 6 betegből álló kohorszban, akkor 320 mg lesz az MTD.
- ha a 320 mg nem tolerálható, akkor a vizsgálat nem folytatódik. Ha a betegeket a toxicitáson kívüli okok miatt vonják vissza az 1. szakaszban a DLT-felmérés előtt, akkor lecserélik őket.
2. fázis (n=136)
A 2. fázisba való toborzás akkor kezdődik, amikor az 1. szakaszban lévő mind a 6 beteg elvégezte legalább egy terápiás ciklust, és az SRC engedélyt adott. A betegeket véletlenszerűen két kar egyikébe osztják be:
A kar (kontroll kar): fulvesztrant + placebo A kontroll kar az 1. napon 500 mg fulvesztrant folyamatos 28 napos ciklusából, plusz placebo kapszula vagy tabletta napi 4 napos és 3 napos szünetből áll.
B kar (kísérleti kar): Fulvesztrant + AZD5363 A kísérleti kar folyamatos 28 napos ciklusokból áll 500 mg fulvesztrant az 1. napon, plusz AZD5363 kapszula vagy tabletta bd, 4 nap és 3 nap szünet.
További biztonságossági értékelésre kerül sor, miután 20 beteget randomizáltak AZD5363-at vagy placebót kapni, és a 2. szakaszban legalább 1 protokoll kezelési ciklusban részesültek.
A 2. fázisnak 3 szakasza lesz, mert azt szeretnénk megvizsgálni, hogy bizonyos jellemzőkkel rendelkező daganatok nagyobb valószínűséggel reagálnak-e az AZD5363-ra. Amint fentebb említettük, megvizsgáljuk a tumorszövetet PIK3CA mutáció (az 1. osztályba tartozó PI3K katalitikus alegységet kódoló gén) és a foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) alacsony szintjére. A laboratóriumi kutatások kimutatták, hogy az ilyen jellemzőkkel rendelkező daganatok jobban reagálhatnak az AZD5363-ra. Azokat a daganatokat, amelyek nem rendelkeznek ezekkel a tulajdonságokkal, vad típusú daganatoknak nevezzük, és szeretnénk megbizonyosodni arról, hogy nem toborozunk túl sok ilyen beteget, ha esetleg nem részesülnek a kezelésből.
Kezdjük az összes jogosult beteg felvételével. Ha azonban tudjuk, hogy 40 vad típusú daganatos betegünk van, és nyolc hete próbakezelésen vesznek részt, leállítjuk a vad típusú daganatos betegek toborzását. Ez azt jelenti, hogy vérvizsgálatot végzünk annak igazolására, hogy a daganat rendelkezik-e PIK3CA mutációval, mielőtt a beteget bevonnák a vizsgálatba.
Áttekintjük a tumorméréseket ebben a vad típusú csoportban annak megállapítására, hogy az AZD5363-at kapó betegek daganatai jobban zsugorodtak-e, mint a placebót kapó betegeknél. Ha nincs bizonyíték arra, hogy a tumor zsugorodott az AZD5363 csoportban a placebóhoz képest, akkor nem veszünk fel több vad típusú daganatos beteget. Ha bizonyíték van arra, hogy az AZD5363 csoportban a daganatok csökkentek, újra elkezdjük a vad típusú daganatos betegek toborzását.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Bangor, Egyesült Királyság
- Ysbyty Gwynedd
-
Bebington, Egyesült Királyság
- Clatterbridge Cancer Centre
-
Blackburn, Egyesült Királyság
- Royal Blackburn Hospital
-
Blackpool, Egyesült Királyság
- Blackpool Victoria Hospital
-
Durham, Egyesült Királyság
- University Hospital of North Durham
-
Edinburgh, Egyesült Királyság
- Great Western General Hospital
-
Huddersfield, Egyesült Királyság
- Calderdale and Huddersfield NHS Foundation Trust
-
Ipswich, Egyesült Királyság
- The Ipswich Hospital NHS Trust
-
Lancaster, Egyesült Királyság
- University Hospitals Morecambe Bay
-
Leeds, Egyesült Királyság
- St James's University Hospital
-
London, Egyesült Királyság
- Royal Free Hospital
-
London, Egyesült Királyság
- Mount Vernon Cancer Centre
-
Plymouth, Egyesült Királyság
- Derriford Hospital
-
Preston, Egyesült Királyság
- Royal Preston Hospital
-
Rhyl, Egyesült Királyság
- Glan Clwyd Hospital
-
Romford, Egyesült Királyság
- Queen's Hospital
-
Southampton, Egyesült Királyság
- Southampton General Hospital
-
Stoke-on-Trent, Egyesült Királyság
- Royal Stoke University Hospital
-
Wigan, Egyesült Királyság
- Royal Albert and Edward Infirmary -Wrightington
-
-
Cardiff
-
Cardiff, Cardiff, Egyesült Királyság
- Velindre NHS Trust
-
-
Greater Manchester
-
Manchester, Greater Manchester, Egyesült Királyság
- Christie Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Menopauza utáni nők
- Várható élettartam 3 hónap
- Az ER+ mellrák szövettani megerősítése
- Sebészi eltávolításra nem alkalmas metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott betegség klinikai vagy szövettani megerősítése
- Mérhető vagy nem mérhető betegség
- Megfelelő csontvelő, vese- és májműködés
- Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza < vagy egyenlő 2
- Progresszív betegség, miközben aromatáz inhibitort (AI) kapnak áttétes emlőrák (MBC) miatt
- Kiújult metasztatikus betegséggel, miközben AI-t kaptak adjuváns kezelésben
- Legfeljebb 3 korábbi endokrin terápiasor az előrehaladott emlőrák kezelésére
- Akár 1 sor kemoterápia előrehaladott emlőrák esetén
- A páciens archív tumormintát hajlandó adományozni
- A beteg hajlandó kiindulási vérmintát adni
- Alkalmas további endokrin terápiára
Kizárási kritériumok:
- Korábbi kezelés fulvesztranttal vagy PI3K/mTOR (a rapamicin emlős célpontja)/Akt inhibitor terápiával
- Kemoterápiás, immunterápiás vagy célzott, biológiai vagy tumor embolizációs kezelés a vizsgált gyógyszer beadását követő 21 napon belül
- Palliatív sugárterápia a vizsgálati gyógyszertől számított 7 napon belül
- Klinikailag jelentős eltérések a glükóz anyagcserében
- Gyorsan progresszív zsigeri betegség, amely nem alkalmas további endokrin terápiára
- Ismert agyi vagy leptomeningeális áttétek
- Bármilyen egyidejűleg fennálló egészségügyi állapot, amely kizárja a vizsgálatba való belépést, beleértve a jelentős szívbetegséget (a protokollban kell meghatározni)
- Egyidejű gyógyszeres kezelés, amely nem alkalmas próbagyógyszerekkel való kombinációra
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Négyszeres
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: AZD5363 plusz fulvesztrant
Fulvestrant 500 mg és AZD5363 4 nap 3 nap szünettel, a biztonsági bejáratás során meghatározott dózissal (maximum 480 mg és minimum 320 mg naponta)
|
Legfeljebb 480 mg-os szájon át szedhető tabletta naponta kétszer, négy napig szedve, 3 nap szünettel.
2 x 250 mg injekció, amelyet az 1. ciklus 1. és 15. napján, valamint minden következő 28 napos ciklus 1. napján kaptak.
|
|
Aktív összehasonlító: Placebo plusz fulvesztrant
Fulvestrant 500 mg D1, D15 (1. ciklus) és D1 egy 28 ciklus után.
AZD5363 placebo 4 nap 3 nap szünettel
|
2 x 250 mg injekció, amelyet az 1. ciklus 1. és 15. napján, valamint minden következő 28 napos ciklus 1. napján kaptak.
Placebo tabletta naponta kétszer, 4 nap kezelés alatt, 3 nap kezelés szünet
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
1b. fázis elsődleges eredménymérője: Az AZD5363 maximális tolerált dózisa fulvesztranttal kombinálva
Időkeret: 6 hónap
|
Az AZD5363 MTD-jének meghatározása fulvesztranttal kombinálva, és a javasolt 2. fázisú dózis meghatározása
|
6 hónap
|
|
2. fázis elsődleges kimenetele: Progressziómentes túlélés (PFS)
Időkeret: A véletlen besorolás időpontjától az első dokumentált progresszió időpontjáig vagy bármilyen okból bekövetkezett halálozás időpontjáig, attól függően, hogy melyik következett be előbb, az utolsó beteg véletlenszerű besorolását követő 6 hónapig értékelve
|
Az AZD5363 és fulvesztrant kombináció daganatellenes aktivitásának megállapítása progressziómentes túlélés (PFS) alapján.
Ez az idő a beiratkozástól a betegség progressziójáig és/vagy bármely halálozásig, a szigorú válaszértékelési kritériumok szerint a szilárd daganatokban (RECIST) v1.1 kritériumok szerint.
A progresszió értékelése érdekében a léziókat összehasonlítják a kiindulási mérésekkel.
|
A véletlen besorolás időpontjától az első dokumentált progresszió időpontjáig vagy bármilyen okból bekövetkezett halálozás időpontjáig, attól függően, hogy melyik következett be előbb, az utolsó beteg véletlenszerű besorolását követő 6 hónapig értékelve
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Nemkívánatos eseményekkel küzdő betegek száma
Időkeret: Legfeljebb 12 hónappal az utolsó beteg véletlenszerű besorolása után
|
Meghatározni a nemkívánatos eseményeket bejelentő betegek számát, és összefoglalni az egyes vizsgálati ágakban tapasztalt különböző típusú nemkívánatos eseményeket.
|
Legfeljebb 12 hónappal az utolsó beteg véletlenszerű besorolása után
|
|
Objektív válaszadási arány
Időkeret: Legfeljebb 12 hónappal az utolsó beteg véletlenszerű besorolása után
|
Az objektív válaszarányt fogják használni a kezelésre reagáló betegek arányának meghatározására.
|
Legfeljebb 12 hónappal az utolsó beteg véletlenszerű besorolása után
|
|
Általános túlélés
Időkeret: Legfeljebb 12 hónappal az utolsó beteg véletlenszerű besorolása után
|
A véletlenszerű besorolástól a halálig eltelt idő, amikor utoljára cenzúrázták a még élőket
|
Legfeljebb 12 hónappal az utolsó beteg véletlenszerű besorolása után
|
|
A PIK3CA mutációs státuszának és a PTEN teljes elvesztésének hatása a kimenetelre a két kezelési csoportban
Időkeret: Legfeljebb 12 hónappal az utolsó beteg véletlenszerű besorolása után
|
A PIK3CA mutációs státuszát és a PTEN teljes elvesztésének jelenlétét a kiinduláskor értékelik.
|
Legfeljebb 12 hónappal az utolsó beteg véletlenszerű besorolása után
|
|
A fulvesztrant farmakokinetikája
Időkeret: Ciklus 1 15. nap, 2. ciklus 1. nap és 3. ciklus 1. nap
|
A fulvesztrant minimális koncentrációját (Cmin) meg kell mérni annak meghatározására, hogy az AZD5363 befolyásolja-e a fulvesztrant metabolizmusát.
|
Ciklus 1 15. nap, 2. ciklus 1. nap és 3. ciklus 1. nap
|
|
Azon betegek száma, akiknek dózismódosításra van szükségük
Időkeret: Legfeljebb 12 hónappal az utolsó beteg véletlenszerű besorolása után
|
Az AZD5363 és a fulvesztrant dózismódosítását igénylő résztvevők számát minden vizsgálati ágra vonatkozóan összesítik.
Ezt a kezelést abbahagyó betegek és a kezelés alatt csökkentett betegek száma szerint kell lebontani.
|
Legfeljebb 12 hónappal az utolsó beteg véletlenszerű besorolása után
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Tanulmányi szék: Sacha Howell, FRCP PhD, The University of Manchester and The Christie NHS Foundation Trust
- Tanulmányi szék: Robert Jones, MRCP PhD, Cardiff University and Velindre Cancer Centre
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Howell SJ, Casbard A, Carucci M, Ingarfield K, Butler R, Morgan S, Meissner M, Bale C, Bezecny P, Moon S, Twelves C, Venkitaraman R, Waters S, de Bruin EC, Schiavon G, Foxley A, Jones RH. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):851-864. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00284-4. Epub 2022 Jun 4.
- Jones RH, Casbard A, Carucci M, Cox C, Butler R, Alchami F, Madden TA, Bale C, Bezecny P, Joffe J, Moon S, Twelves C, Venkitaraman R, Waters S, Foxley A, Howell SJ. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive breast cancer (FAKTION): a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):345-357. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30817-4. Epub 2020 Feb 5.
Hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becsült)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becsült)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Bőrbetegségek
- Neoplazmák
- Neoplazmák webhelyenként
- Mellbetegségek
- Mellrák neoplazmák
- Hormonok
- Hormonok, hormonpótló anyagok és hormonantagonisták
- Policiklusos vegyületek
- Szteroidok
- Olvasztott gyűrűs vegyületek
- Ösztradiol
- Észtárok
- Észterán
- Ösztradiol rokonszennyezők
- Gonadális szteroidhormonok
- Gonadális hormonok
- Fulvestrant
- capivasertib
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- FAKTION
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .