Fulvestrant +/- Akt-Hemmung bei fortgeschrittenem Aromatasehemmer-resistentem Brustkrebs (FAKTION)

Phase 1 (n=9-12)

Da Fulvestrant und AZD5363 dieser Population zuvor noch nicht verabreicht wurden, haben wir eine erste Phase-I-Dosiseskalation aufgenommen:

• 3 Patienten erhalten Fulvestrant 500 mg an Tag 1 und 400 mg AZD5363 orale Kapseln oder Tabletten bd 4 Tage an und 3 Tage frei. Sie werden an Tag 1, 15 und 28 von Zyklus 1 auf dosislimitierende Toxizität (DLT) untersucht. Das Safety Review Committee (SRC) wird zusammentreten, um die DLT-Berichte zu überprüfen, wenn der dritte Patient Zyklus 1 beendet hat.
• Wenn 400 mg tolerierbar sind (0/3-6 oder 1-6 hat eine DLT), wird die Dosis von AZD5363 auf 480 mg erhöht.
• Wenn 480 mg in einer Kohorte von 6 Patienten toleriert werden, dann ist 480 mg die maximal tolerierte Dosis (MTD).
• Wenn 480 mg nicht tolerierbar sind (2/6 Patienten haben eine DLT), dann ist die 400-mg-Dosis die MTD.
• Wenn 400 mg nicht tolerierbar sind (2 oder mehr Patienten haben eine DLT), wird die Dosis für die nächste Kohorte von 6 Patienten auf 320 mg reduziert.
• Wenn 320 mg in einer Kohorte von 6 Patienten tolerierbar sind, dann ist 320 mg die MTD.
• Wenn 320 mg nicht tolerierbar sind, wird die Studie nicht fortgesetzt. Wenn Patienten aus anderen Gründen als der Toxizität während Phase 1 vor den DLT-Bewertungen zurückgezogen werden, werden sie ersetzt.

Phase 2 (n=136)

Die Rekrutierung für Phase 2 beginnt, nachdem alle 6 Patienten in Phase 1 mindestens einen Therapiezyklus abgeschlossen haben und der SRC grünes Licht gegeben hat. Die Patienten werden randomisiert einem von zwei Armen zugeteilt:

Arm A (Kontrollarm): Fulvestrant + Placebo Der Kontrollarm besteht aus kontinuierlichen 28-tägigen Zyklen mit Fulvestrant 500 mg an Tag 1 plus Placebo-Kapsel oder -Tablette bd 4 Tage und 3 Tage Pause.

Arm B (experimenteller Arm): Fulvestrant + AZD5363 Der experimentelle Arm besteht aus kontinuierlichen 28-tägigen Zyklen von Fulvestrant 500 mg am Tag 1 plus AZD5363-Kapsel oder -Tablette bd 4 Tage und 3 Tage Pause.

Eine weitere Sicherheitsbewertung wird durchgeführt, nachdem 20 Patienten randomisiert wurden, um AZD5363 oder Placebo zu erhalten und mindestens 1 Zyklus der Protokollbehandlung in Phase 2 durchlaufen haben.

Phase 2 wird 3 Stufen haben, denn wir wollen untersuchen, ob Tumore mit bestimmten Eigenschaften eher auf AZD5363 ansprechen. Wie oben erwähnt, werden wir das Tumorgewebe auf das Vorhandensein einer PIK3CA-Mutation (ein Gen, das die katalytische Untereinheit der Klasse 1 PI3K kodiert) und auf geringe Mengen an Phosphatase und Tensin-Homolog (PTEN) testen. Laboruntersuchungen haben gezeigt, dass Tumore mit diesen Eigenschaften möglicherweise besser auf AZD5363 ansprechen. Tumore, die diese Eigenschaften nicht aufweisen, werden als Wildtyp bezeichnet, und wir möchten sicherstellen, dass wir nicht zu viele dieser Patienten rekrutieren, wenn sie möglicherweise nicht von der Behandlung profitieren.

Wir beginnen mit der Rekrutierung aller geeigneten Patienten. Wenn wir jedoch wissen, dass wir 40 Patienten mit Wildtyp-Tumoren haben und sie sich seit acht Wochen in einer Testbehandlung befinden, werden wir die Rekrutierung von Patienten mit Wildtyp-Tumoren einstellen. Das bedeutet, dass wir einen Bluttest durchführen, um zu bestätigen, dass der Tumor die PIK3CA-Mutation aufweist, bevor ein Patient in die Studie aufgenommen werden kann.

Wir werden eine Überprüfung der Tumormessungen in dieser Wildtypgruppe durchführen, um festzustellen, ob die Tumore der Patienten, die AZD5363 erhielten, stärker geschrumpft sind als die der Patienten, die Placebo erhielten. Wenn in der AZD5363-Gruppe keine Hinweise darauf vorliegen, dass der Tumor im Vergleich zu Placebo geschrumpft ist, werden wir keine Patienten mit Wildtyp-Tumoren mehr rekrutieren. Wenn es Hinweise darauf gibt, dass die Tumore in der AZD5363-Gruppe geschrumpft sind, werden wir wieder Patienten mit Wildtyp-Tumoren rekrutieren.