Fulvestrant +/- Inhibición de Akt en el cáncer de mama avanzado resistente a los inhibidores de la aromatasa (FAKTION)
Un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase 1b/2 de fulvestrant +/- AZD5363 en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado previamente tratadas con un inhibidor de la aromatasa de tercera generación
Este es un estudio de dos etapas, con un estudio de fase I de escalada de dosis inicial y un ensayo controlado de fase II aleatorizado doble ciego posterior. Los pacientes elegibles son mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama ER+ metastásico que no son aptas para la resección quirúrgica. Los pacientes deben ser aptos para el tratamiento endocrino, pero no han recibido más de 3 líneas previas de tratamiento endocrino y hasta 1 línea de quimioterapia para la enfermedad metastásica. También habrán tenido una enfermedad progresiva durante el tratamiento con un inhibidor de la aromatasa. Después del aumento de la dosis en la etapa 1, los pacientes serán aleatorizados para recibir fulvestrant más placebo o 480 mg (o la dosis máxima tolerada) de AZD5363 en cápsulas orales o tabletas una vez al día.
Los pacientes recibirán fulvestrant en combinación con placebo o AZD5363 hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes pueden continuar recibiendo tratamiento con fulvestrant y AZD5363/placebo incluso después de la última visita de prueba.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Fase 1 (n=9-12)
Como fulvestrant y AZD5363 no se han administrado previamente a esta población, hemos incorporado un aumento de dosis de fase I inicial:
- 3 pacientes recibirán fulvestrant de 500 mg el día 1 y 400 mg de AZD5363 en cápsulas o comprimidos orales dos veces al día durante 4 días y 3 días de descanso. Se les evaluará la toxicidad limitante de la dosis (DLT) los días 1, 15 y 28 del ciclo 1. El comité de revisión de seguridad (SRC) se reunirá para revisar los informes de DLT cuando el tercer paciente termine el ciclo 1.
- Si 400 mg son tolerables (0/3-6 o 1-6 tiene una DLT), la dosis de AZD5363 aumentará a 480 mg.
- Si 480 mg son tolerables en una cohorte de 6 pacientes, entonces 480 mg será la dosis máxima tolerada (MTD).
- Si 480 mg no es tolerable (2/6 pacientes tienen DLT), entonces la dosis de 400 mg será la MTD.
- Si 400 mg no son tolerables (2 o más pacientes tienen DLT), la dosis se reducirá a 320 mg para la siguiente cohorte de 6 pacientes.
- si 320 mg son tolerables en una cohorte de 6 pacientes, entonces 320 mg será la MTD.
- si la dosis de 320 mg no es tolerable, no se procederá con la prueba. Si los pacientes se retiran por razones distintas a la toxicidad durante la Etapa 1 antes de las evaluaciones de DLT, serán reemplazados.
Fase 2 (n=136)
El reclutamiento para la Fase 2 comenzará después de que los 6 pacientes de la Etapa 1 hayan completado al menos 1 ciclo de terapia y el SRC haya dado el visto bueno. Los pacientes serán asignados al azar a uno de dos brazos:
Brazo A (brazo de control): fulvestrant + placebo El brazo de control consistirá en ciclos continuos de 28 días de fulvestrant 500 mg el día 1, más una cápsula o tableta de placebo bd 4 días y 3 días de descanso.
Brazo B (brazo experimental): Fulvestrant + AZD5363 El brazo experimental consistirá en ciclos continuos de 28 días de fulvestrant 500 mg el día 1, más AZD5363 en cápsula o tableta bd 4 días y 3 días de descanso.
Se realizará una evaluación de seguridad adicional después de que 20 pacientes hayan sido aleatorizados para recibir AZD5363 o placebo y tengan al menos 1 ciclo de tratamiento de protocolo en la etapa 2.
La fase 2 tendrá 3 etapas, esto se debe a que queremos investigar si los tumores con ciertas características tienen más probabilidades de responder al AZD5363. Como se mencionó anteriormente, analizaremos el tejido tumoral para detectar la presencia de una mutación PIK3CA (un gen que codifica la subunidad catalítica de PI3K de clase 1) y los niveles bajos de homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN). La investigación de laboratorio ha demostrado que los tumores con estas características pueden responder mejor al AZD5363. Los tumores que no tienen estas características se denominan de tipo salvaje y queremos asegurarnos de no reclutar demasiados de estos pacientes si es posible que no se beneficien del tratamiento.
Comenzaremos reclutando a todos los pacientes elegibles. Sin embargo, cuando sepamos que tenemos 40 pacientes con tumores de tipo salvaje y que han estado en tratamiento de prueba durante ocho semanas, dejaremos de reclutar pacientes con tumores de tipo salvaje. Esto significa que haremos un análisis de sangre para confirmar que el tumor tiene la mutación PIK3CA antes de que un paciente pueda ingresar al estudio.
Realizaremos una revisión de las medidas de los tumores en este grupo de tipo salvaje para determinar si los tumores de los pacientes que recibieron AZD5363 se han reducido más que los pacientes que recibieron placebo. Si no hay evidencia de que el tumor se haya reducido en el grupo AZD5363 en comparación con el placebo, no reclutaremos más pacientes con tumores de tipo salvaje. Si hay evidencia de que los tumores se han reducido en el grupo AZD5363, comenzaremos a reclutar pacientes con tumores de tipo salvaje nuevamente.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Bangor, Reino Unido
- Ysbyty Gwynedd
-
Bebington, Reino Unido
- Clatterbridge Cancer Centre
-
Blackburn, Reino Unido
- Royal Blackburn Hospital
-
Blackpool, Reino Unido
- Blackpool Victoria Hospital
-
Durham, Reino Unido
- University Hospital of North Durham
-
Edinburgh, Reino Unido
- Great Western General Hospital
-
Huddersfield, Reino Unido
- Calderdale and Huddersfield NHS Foundation Trust
-
Ipswich, Reino Unido
- The Ipswich Hospital NHS Trust
-
Lancaster, Reino Unido
- University Hospitals Morecambe Bay
-
Leeds, Reino Unido
- St James's University Hospital
-
London, Reino Unido
- Royal Free Hospital
-
London, Reino Unido
- Mount Vernon Cancer Centre
-
Plymouth, Reino Unido
- Derriford Hospital
-
Preston, Reino Unido
- Royal Preston Hospital
-
Rhyl, Reino Unido
- Glan Clwyd Hospital
-
Romford, Reino Unido
- Queen's Hospital
-
Southampton, Reino Unido
- Southampton General Hospital
-
Stoke-on-Trent, Reino Unido
- Royal Stoke University Hospital
-
Wigan, Reino Unido
- Royal Albert and Edward Infirmary -Wrightington
-
-
Cardiff
-
Cardiff, Cardiff, Reino Unido
- Velindre NHS Trust
-
-
Greater Manchester
-
Manchester, Greater Manchester, Reino Unido
- Christie Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Mujeres postmenopáusicas
- Esperanza de vida 3 meses
- Confirmación histológica de cáncer de mama ER+
- Confirmación clínica o histológica de enfermedad metastásica o localmente avanzada no susceptible de resección quirúrgica
- Enfermedad medible o no medible
- Función adecuada de la médula ósea, renal y hepática.
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < o igual a 2
- Enfermedad progresiva mientras recibe un inhibidor de la aromatasa (AI) para el cáncer de mama metastásico (MBC)
- Recidivante con enfermedad metastásica mientras recibía un IA en tratamiento adyuvante
- Hasta 3 líneas previas de terapia endocrina para cáncer de mama avanzado
- Hasta 1 línea de quimioterapia para cáncer de mama avanzado
- Paciente dispuesto a donar muestra de tumor de archivo
- Paciente dispuesto a donar muestra de sangre inicial
- Adecuado para terapia endocrina adicional
Criterio de exclusión:
- Tratamiento previo con fulvestrant o PI3K/mTOR (objetivo de rapamicina en mamíferos)/terapia con inhibidores de Akt
- Tratamiento con quimioterapia, inmunoterapia o embolización dirigida, biológica o tumoral dentro de los 21 días posteriores a la administración del fármaco del estudio
- Radioterapia paliativa dentro de los 7 días posteriores al fármaco del estudio
- Anomalías clínicamente significativas en el metabolismo de la glucosa
- Enfermedad visceral rápidamente progresiva no adecuada para terapia endocrina adicional
- Metástasis cerebrales o leptomeníngeas conocidas
- Cualquier condición médica coexistente que impida la participación en el ensayo, incluida una enfermedad cardíaca significativa (a definir en el protocolo)
- Medicación concomitante inadecuada para la combinación con la medicación de prueba
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: AZD5363 más fulvestrant
Fulvestrant 500 mg y AZD5363 4 días con 3 días de descanso a la dosis determinada en el período de prueba de seguridad (máximo 480 mg y mínimo 320 mg dos veces al día)
|
Tabletas orales de hasta 480 mg dos veces al día, tomadas cuatro días y 3 días sin tratamiento.
2 inyecciones de 250 mg, recibidas los días 1 y 15 del ciclo 1, y el día 1 de cada ciclo subsiguiente de 28 días.
|
|
Comparador activo: Placebo más fulvestrant
Fulvestrant 500 mg D1, D15 (ciclo 1) y D1 de un ciclo de 28 a partir de entonces.
AZD5363 placebo 4 días con 3 días de descanso
|
2 inyecciones de 250 mg, recibidas los días 1 y 15 del ciclo 1, y el día 1 de cada ciclo subsiguiente de 28 días.
Comprimidos de placebo tomados dos veces al día, 4 días con tratamiento, 3 días sin tratamiento
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Medida de resultado primaria de fase 1b: dosis máxima tolerada de AZD5363 en combinación con fulvestrant
Periodo de tiempo: 6 meses
|
Establecer la MTD de AZD5363 en combinación con fulvestrant y establecer una dosis recomendada de fase 2
|
6 meses
|
|
Resultado primario de la fase 2: supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 6 meses después de la aleatorización del último paciente
|
Establecer la actividad antitumoral de la combinación de AZD5363 con fulvestrant medida por la supervivencia libre de progresión (PFS).
Este es el tiempo desde la inscripción hasta cualquier progresión de la enfermedad y/o cualquier muerte, definido de acuerdo con los estrictos Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
Las lesiones se compararán con las mediciones iniciales para evaluar la progresión.
|
Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 6 meses después de la aleatorización del último paciente
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Número de pacientes con eventos adversos
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses después de la aleatorización del último paciente
|
Determinar el número de pacientes que informaron eventos adversos y resumir los diferentes tipos de eventos adversos experimentados en cada brazo del ensayo.
|
Hasta 12 meses después de la aleatorización del último paciente
|
|
Tasa de respuesta objetiva
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses después de la aleatorización del último paciente
|
La tasa de respuesta objetiva se utilizará para determinar la proporción de pacientes que respondieron al tratamiento.
|
Hasta 12 meses después de la aleatorización del último paciente
|
|
Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses después de la aleatorización del último paciente
|
El tiempo desde la aleatorización hasta la muerte, con los que aún están vivos censurados en la última fecha vista
|
Hasta 12 meses después de la aleatorización del último paciente
|
|
La influencia del estado mutacional de PIK3CA y la presencia de pérdida completa de PTEN en el resultado en los dos grupos de tratamiento
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses después de la aleatorización del último paciente
|
El estado mutacional de PIK3CA y la presencia de pérdida completa de PTEN se evaluarán al inicio del estudio.
|
Hasta 12 meses después de la aleatorización del último paciente
|
|
Farmacocinética de fulvestrant
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 15, Ciclo 2 Día 1 y Ciclo 3 Día 1
|
Se medirá la concentración mínima (Cmin) de fulvestrant para determinar si AZD5363 afecta el metabolismo de fulvestrant.
|
Ciclo 1 Día 15, Ciclo 2 Día 1 y Ciclo 3 Día 1
|
|
Número de pacientes que requirieron modificaciones de dosis
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses después de la aleatorización del último paciente
|
El número de participantes que requieren modificaciones de dosis de AZD5363 y fulvestrant se resumirá para cada grupo de ensayo.
Esto se desglosará en el número de pacientes que se retiran del tratamiento y el número a los que se les redujo la dosis durante el tratamiento.
|
Hasta 12 meses después de la aleatorización del último paciente
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Sacha Howell, FRCP PhD, The University of Manchester and The Christie NHS Foundation Trust
- Silla de estudio: Robert Jones, MRCP PhD, Cardiff University and Velindre Cancer Centre
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Howell SJ, Casbard A, Carucci M, Ingarfield K, Butler R, Morgan S, Meissner M, Bale C, Bezecny P, Moon S, Twelves C, Venkitaraman R, Waters S, de Bruin EC, Schiavon G, Foxley A, Jones RH. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):851-864. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00284-4. Epub 2022 Jun 4.
- Jones RH, Casbard A, Carucci M, Cox C, Butler R, Alchami F, Madden TA, Bale C, Bezecny P, Joffe J, Moon S, Twelves C, Venkitaraman R, Waters S, Foxley A, Howell SJ. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive breast cancer (FAKTION): a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):345-357. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30817-4. Epub 2020 Feb 5.
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de la piel
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Enfermedades de los senos
- Neoplasias de mama
- Hormonas
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Compuestos policíclicos
- Esteroides
- Compuestos de anillo fusionado
- Estradiol
- Estreness
- Estranos
- Congéneres de estradiol
- Hormonas esteroides gonadal
- Hormonas gonadales
- Fulvestrant
- Capivasertib
Otros números de identificación del estudio
- FAKTION
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .