Fulvestrant +/- Inibição de Akt em Câncer de Mama Resistente a Inibidores Avançados de Aromatase (FAKTION)
Um estudo randomizado controlado por placebo de fase 1b/2 de fulvestranto +/- AZD5363 em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado previamente tratadas com um inibidor de aromatase de terceira geração
Este é um estudo de dois estágios, com um estudo inicial de fase I de escalonamento de dose e um subsequente estudo duplo-cego randomizado de fase II controlado. Os pacientes elegíveis são mulheres na pós-menopausa com câncer de mama ER+ metastático não adequado para ressecção cirúrgica. Os pacientes devem ser adequados para tratamento endócrino, mas não receberam mais de 3 linhas anteriores de tratamento endócrino e até 1 linha de quimioterapia para doença metastática. Eles também terão doença progressiva durante o tratamento com um inibidor de aromatase. Após o escalonamento de dose no estágio 1, os pacientes serão randomizados para receber fulvestranto mais placebo ou 480 mg (ou dose máxima tolerada) de AZD5363 cápsulas orais ou comprimidos tomados uma vez ao dia.
Os pacientes receberão fulvestranto em combinação com placebo ou AZD5363 até a progressão da doença. Os pacientes podem continuar a receber o tratamento com fulvestranto e AZD5363/placebo mesmo após a última visita do estudo.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Fase 1 (n=9-12)
Como o fulvestranto e o AZD5363 não foram administrados anteriormente a essa população, incorporamos um escalonamento de dose inicial de fase I:
- 3 pacientes receberão fulvestranto 500mg no dia 1 e 400mg AZD5363 cápsulas orais ou comprimidos bd 4 dias sim e 3 dias sem. Eles serão avaliados quanto à toxicidade limitante da dose (DLT) nos dias 1, 15 e 28 do ciclo 1. O comitê de revisão de segurança (SRC) se reunirá para revisar os relatórios DLT quando o terceiro paciente terminar o ciclo 1.
- Se 400 mg for tolerável (0/3-6 ou 1-6 tem um DLT), a dose de AZD5363 será aumentada para 480 mg.
- Se 480 mg for tolerável em uma coorte de 6 pacientes, então 480 mg será a dose máxima tolerada (MTD).
- Se 480 mg não for tolerável (2/6 pacientes têm DLT), a dose de 400 mg será o MTD.
- Se 400 mg não for tolerável (2 ou mais pacientes têm DLT), a dose será reduzida para 320 mg para a próxima coorte de 6 pacientes.
- se 320 mg for tolerável em uma coorte de 6 pacientes, então 320 mg será o MTD.
- se 320 mg não for tolerável, o teste não prosseguirá. Se os pacientes forem retirados por motivos que não sejam toxicidade durante o Estágio 1 antes das avaliações de DLT, eles serão substituídos.
Fase 2 (n=136)
O recrutamento para a Fase 2 começará depois que todos os 6 pacientes no Estágio 1 tiverem concluído pelo menos 1 ciclo de terapia e o SRC tiver dado sinal verde. Os pacientes serão randomizados para um dos dois braços:
Braço A (braço de controle): Fulvestranto + placebo O braço de controle consistirá em ciclos contínuos de 28 dias de fulvestranto 500 mg no dia 1, mais cápsula de placebo ou comprimido bd 4 dias sim e 3 dias sem.
Braço B (braço experimental): Fulvestrant + AZD5363 O braço experimental consistirá em ciclos contínuos de 28 dias de fulvestranto 500 mg no dia 1, mais AZD5363 cápsula ou comprimido bd 4 dias sim e 3 dias sem.
Uma avaliação de segurança adicional será feita depois que 20 pacientes forem randomizados para receber AZD5363 ou placebo e tiverem pelo menos 1 ciclo de tratamento de protocolo no estágio 2.
A fase 2 terá 3 estágios, isso porque queremos investigar se tumores com determinadas características são mais propensos a responder ao AZD5363. Como mencionado acima, testaremos o tecido tumoral quanto à presença de uma mutação PIK3CA (um gene que codifica a subunidade catalítica da classe 1 PI3K) e para níveis baixos de fosfatase e homólogo de tensina (PTEN). Pesquisas laboratoriais mostraram que tumores com essas características podem responder melhor ao AZD5363. Os tumores que não têm essas características são chamados de tipo selvagem, e queremos ter certeza de não recrutar muitos desses pacientes se eles não se beneficiarem do tratamento.
Começaremos recrutando todos os pacientes elegíveis. No entanto, quando soubermos que temos 40 pacientes com tumores de tipo selvagem e eles estão em tratamento experimental há oito semanas, pararemos de recrutar pacientes com tumores de tipo selvagem. Isso significa que faremos um exame de sangue para confirmar se o tumor tem a mutação PIK3CA antes que um paciente possa entrar no estudo.
Faremos uma revisão das medições do tumor neste grupo de tipo selvagem para determinar se os tumores dos pacientes que receberam AZD5363 encolheram mais do que os pacientes que receberam placebo. Se não houver evidência de que o tumor diminuiu no grupo AZD5363 em comparação com o placebo, não recrutaremos mais pacientes com tumores de tipo selvagem. Se houver evidência de que os tumores encolheram no grupo AZD5363, começaremos a recrutar pacientes com tumores do tipo selvagem novamente.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Bangor, Reino Unido
- Ysbyty Gwynedd
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Bebington, Reino Unido
- Clatterbridge Cancer Centre
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Blackburn, Reino Unido
- Royal Blackburn Hospital
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Blackpool, Reino Unido
- Blackpool Victoria Hospital
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Durham, Reino Unido
- University Hospital of North Durham
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Edinburgh, Reino Unido
- Great Western General Hospital
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Huddersfield, Reino Unido
- Calderdale and Huddersfield NHS Foundation Trust
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Ipswich, Reino Unido
- The Ipswich Hospital NHS Trust
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Lancaster, Reino Unido
- University Hospitals Morecambe Bay
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Leeds, Reino Unido
- St James's University Hospital
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London, Reino Unido
- Royal Free Hospital
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London, Reino Unido
- Mount Vernon Cancer Centre
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Plymouth, Reino Unido
- Derriford Hospital
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Preston, Reino Unido
- Royal Preston Hospital
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Rhyl, Reino Unido
- Glan Clwyd Hospital
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Romford, Reino Unido
- Queen's Hospital
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Southampton, Reino Unido
- Southampton General Hospital
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Stoke-on-Trent, Reino Unido
- Royal Stoke University Hospital
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Wigan, Reino Unido
- Royal Albert and Edward Infirmary -Wrightington
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Cardiff
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Cardiff, Cardiff, Reino Unido
- Velindre NHS Trust
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Greater Manchester
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Manchester, Greater Manchester, Reino Unido
- Christie Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Mulheres pós-menopáusicas
- Expectativa de vida 3 meses
- Confirmação histológica de câncer de mama ER+
- Confirmação clínica ou histológica de doença metastática ou localmente avançada não passível de ressecção cirúrgica
- Doença mensurável ou não mensurável
- Medula óssea adequada, função renal e hepática
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < ou igual a 2
- Doença progressiva enquanto recebe um inibidor de aromatase (AI) para câncer de mama metastático (MBC)
- Recidiva com doença metastática enquanto recebia um AI em contexto adjuvante
- Até 3 linhas anteriores de terapia endócrina para câncer de mama avançado
- Até 1 linha de quimioterapia para câncer de mama avançado
- Paciente disposto a doar amostra de tumor de arquivo
- Paciente disposto a doar amostra de sangue basal
- Adequado para terapia endócrina adicional
Critério de exclusão:
- Tratamento anterior com fulvestranto ou PI3K/mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos)/terapia com inibidor de Akt
- Tratamento com quimioterapia, imunoterapia ou embolização direcionada, biológica ou tumoral dentro de 21 dias após a administração do medicamento em estudo
- Radioterapia paliativa dentro de 7 dias do medicamento do estudo
- Anormalidades clinicamente significativas no metabolismo da glicose
- Doença visceral rapidamente progressiva não adequada para terapia endócrina adicional
- Metástases cerebrais ou leptomeníngeas conhecidas
- Qualquer condição médica coexistente que impeça a entrada no estudo, incluindo doença cardíaca significativa (a ser definida no protocolo)
- Medicação concomitante inadequada para combinação com medicação experimental
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: AZD5363 mais fulvestrant
Fulvestrant 500mg e AZD5363 4 dias com 3 dias de folga na dose determinada na corrida de segurança (máximo 480mg e mínimo 320mg bd)
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Comprimidos orais de até 480 mg duas vezes ao dia, tomados quatro dias seguidos e três dias sem tratamento.
2 injeções de 250 mg, recebidas nos dias 1 e 15 do ciclo 1 e no dia 1 de cada ciclo subsequente de 28 dias.
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Comparador Ativo: Placebo mais fulvestrant
Fulvestrant 500mg D1, D15 (ciclo 1) e D1 de um ciclo 28 a seguir.
AZD5363 placebo 4 dias com 3 dias de folga
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2 injeções de 250 mg, recebidas nos dias 1 e 15 do ciclo 1 e no dia 1 de cada ciclo subsequente de 28 dias.
Comprimidos placebo tomados duas vezes ao dia, 4 dias em tratamento, 3 dias sem tratamento
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Medida de resultado primário de fase 1b: dose máxima tolerada de AZD5363 em combinação com fulvestranto
Prazo: 6 meses
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Estabelecer o MTD de AZD5363 em combinação com fulvestranto e estabelecer uma dose recomendada de fase 2
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6 meses
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Resultado primário da fase 2: Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: Desde a data de randomização até a data da primeira progressão documentada ou data de morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, avaliado até 6 meses após o último paciente ser randomizado
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Estabelecer a atividade antitumoral da combinação de AZD5363 com fulvestranto medida pela sobrevida livre de progressão (PFS).
Este é o tempo desde a inscrição até qualquer progressão da doença e/ou qualquer morte, definido de acordo com os critérios rigorosos dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
As lesões serão comparadas com as medidas iniciais para avaliar a progressão.
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Desde a data de randomização até a data da primeira progressão documentada ou data de morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, avaliado até 6 meses após o último paciente ser randomizado
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de pacientes com eventos adversos
Prazo: Até 12 meses após o último paciente ser randomizado
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Determinar o número de pacientes que relatam eventos adversos e resumir os diferentes tipos de eventos adversos experimentados em cada braço do estudo.
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Até 12 meses após o último paciente ser randomizado
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Taxa de resposta objetiva
Prazo: Até 12 meses após o último paciente ser randomizado
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A taxa de resposta objetiva será usada para determinar a proporção de pacientes que responderam ao tratamento.
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Até 12 meses após o último paciente ser randomizado
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Sobrevida geral
Prazo: Até 12 meses após o último paciente ser randomizado
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O tempo desde a randomização até a morte, com aqueles ainda vivos censurados na última data vista
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Até 12 meses após o último paciente ser randomizado
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A influência do estado mutacional de PIK3CA e a presença de perda completa de PTEN no resultado nos dois grupos de tratamento
Prazo: Até 12 meses após o último paciente ser randomizado
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O estado mutacional de PIK3CA e a presença de perda completa de PTEN serão avaliados no início do estudo.
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Até 12 meses após o último paciente ser randomizado
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Farmacocinética do fulvestranto
Prazo: Ciclo 1 Dia 15, Ciclo 2 Dia 1 e Ciclo 3 Dia 1
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A concentração mínima (Cmin) de fulvestranto será medida para determinar se o AZD5363 afeta o metabolismo do fulvestranto.
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Ciclo 1 Dia 15, Ciclo 2 Dia 1 e Ciclo 3 Dia 1
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Número de pacientes que necessitam de modificações de dose
Prazo: Até 12 meses após o último paciente ser randomizado
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O número de participantes que necessitam de modificações na dose de AZD5363 e fulvestranto será resumido para cada braço do estudo.
Isso será dividido no número de pacientes que abandonam o tratamento e no número que teve a dose reduzida durante o tratamento.
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Até 12 meses após o último paciente ser randomizado
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Sacha Howell, FRCP PhD, The University of Manchester and The Christie NHS Foundation Trust
- Cadeira de estudo: Robert Jones, MRCP PhD, Cardiff University and Velindre Cancer Centre
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Howell SJ, Casbard A, Carucci M, Ingarfield K, Butler R, Morgan S, Meissner M, Bale C, Bezecny P, Moon S, Twelves C, Venkitaraman R, Waters S, de Bruin EC, Schiavon G, Foxley A, Jones RH. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):851-864. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00284-4. Epub 2022 Jun 4.
- Jones RH, Casbard A, Carucci M, Cox C, Butler R, Alchami F, Madden TA, Bale C, Bezecny P, Joffe J, Moon S, Twelves C, Venkitaraman R, Waters S, Foxley A, Howell SJ. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive breast cancer (FAKTION): a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):345-357. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30817-4. Epub 2020 Feb 5.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças de pele
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Doenças da mama
- Neoplasias da Mama
- Hormônios
- Hormônios, substitutos hormonais e antagonistas hormonais
- Compostos policíclicos
- Esteróides
- Compostos de anel fundido
- Estradiol
- Estrenos
- Estranes
- Congêneros de estradiol
- Hormônios esteróides gonadais
- Hormônios gonadais
- Fulvestranto
- Capivasertib
Outros números de identificação do estudo
- FAKTION
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