Fulvestrant +/- Akt-remming bij geavanceerde aromataseremmer-resistente borstkanker (FAKTION)
Een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde fase 1b/2-studie met fulvestrant +/- AZD5363 bij postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker die eerder werden behandeld met een aromataseremmer van de derde generatie
Dit is een studie in twee fasen, met een initiële dosisescalatie fase I-studie en een daaropvolgende dubbelblinde gerandomiseerde fase II gecontroleerde studie. Geschikte patiënten zijn postmenopauzale vrouwen met uitgezaaide ER+ borstkanker die niet geschikt zijn voor chirurgische resectie. Patiënten moeten geschikt zijn voor endocriene behandeling, maar hebben niet meer dan 3 eerdere lijnen van endocriene behandeling en maximaal 1 lijn chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte gekregen. Ze zullen ook een progressieve ziekte hebben gehad tijdens de behandeling met een aromataseremmer. Na de dosisverhoging in fase 1 zullen de patiënten gerandomiseerd worden om fulvestrant plus placebo of 480 mg (of maximaal getolereerde dosis) AZD5363 orale capsules of tabletten eenmaal daags te krijgen.
Patiënten zullen fulvestrant krijgen in combinatie met placebo of AZD5363 tot ziekteprogressie. Patiënten kunnen de behandeling met fulvestrant en AZD5363/placebo voortzetten, zelfs na het laatste bezoek aan de studie.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Fase 1 (n=9-12)
Aangezien fulvestrant en AZD5363 nog niet eerder aan deze populatie zijn toegediend, hebben we een eerste dosisverhoging in fase I opgenomen:
- 3 patiënten krijgen fulvestrant 500 mg op dag 1 en 400 mg AZD5363 orale capsules of tabletten bd 4 dagen op en 3 dagen vrij. Ze worden beoordeeld op dosisbeperkende toxiciteit (DLT) op dag 1, 15 en 28 van cyclus 1. De veiligheidsbeoordelingscommissie (SRC) komt bijeen om DLT-rapporten te beoordelen wanneer de derde patiënt klaar is met cyclus 1.
- Als 400 mg aanvaardbaar is (0/3-6 of 1-6 heeft een DLT), dan wordt de dosis AZD5363 verhoogd tot 480 mg.
- Als 480 mg verdraagbaar is in een cohort van 6 patiënten, dan is 480 mg de maximaal getolereerde dosis (MTD).
- Als 480 mg niet wordt verdragen (2/6 patiënten hebben een DLT), dan is de dosis van 400 mg de MTD.
- Als 400 mg niet wordt verdragen (2 of meer patiënten hebben een DLT), wordt de dosis verlaagd tot 320 mg voor het volgende cohort van 6 patiënten.
- als 320 mg aanvaardbaar is in een cohort van 6 patiënten, dan is 320 mg de MTD.
- als 320 mg niet wordt verdragen, gaat de proef niet door. Als patiënten worden teruggetrokken om andere redenen dan toxiciteit tijdens fase 1 vóór DLT-beoordelingen, worden ze vervangen.
Fase 2 (n=136)
Werving voor fase 2 zal beginnen nadat alle 6 patiënten in fase 1 ten minste 1 therapiecyclus hebben voltooid en het SRC groen licht heeft gegeven. Patiënten worden gerandomiseerd naar een van de twee armen:
Arm A (controlearm): Fulvestrant + placebo De controlearm bestaat uit continue cycli van 28 dagen met fulvestrant 500 mg op dag 1, plus placebocapsule of -tablet bd 4 dagen op en 3 dagen niet.
Arm B (experimentele arm): Fulvestrant + AZD5363 De experimentele arm bestaat uit continue cycli van 28 dagen van fulvestrant 500 mg op dag 1, plus AZD5363 capsule of tablet bd 4 dagen op en 3 dagen vrij.
Een verdere veiligheidsbeoordeling zal worden gemaakt nadat 20 patiënten zijn gerandomiseerd om AZD5363 of placebo te krijgen en ten minste 1 cyclus van protocolbehandeling in fase 2 hebben ondergaan.
Fase 2 zal 3 stadia kennen, dit omdat we willen onderzoeken of tumoren met bepaalde kenmerken meer kans hebben om te reageren op de AZD5363. Zoals hierboven vermeld, zullen we het tumorweefsel testen op de aanwezigheid van een PIK3CA-mutatie (een gen dat codeert voor een katalytische subeenheid van klasse 1 PI3K) en op lage niveaus van fosfatase en tensinehomoloog (PTEN). Uit laboratoriumonderzoek is gebleken dat tumoren met deze kenmerken mogelijk beter reageren op de AZD5363. Tumoren die deze kenmerken niet hebben, worden wildtype genoemd en we willen ervoor zorgen dat we niet te veel van deze patiënten rekruteren als ze geen baat zouden kunnen hebben bij de behandeling.
We beginnen met het werven van alle in aanmerking komende patiënten. Als we echter weten dat we 40 patiënten met wildtype tumoren hebben, en ze zijn al acht weken op proefbehandeling, zullen we stoppen met het rekruteren van patiënten met wildtype tumoren. Dit betekent dat we een bloedtest zullen doen om te bevestigen dat de tumor de PIK3CA-mutatie heeft voordat een patiënt in het onderzoek kan worden opgenomen.
We zullen een beoordeling uitvoeren van de tumormetingen in deze wild-type groep om te bepalen of de tumoren van de patiënten die AZD5363 kregen meer zijn gekrompen dan patiënten die placebo kregen. Als er geen bewijs is dat de tumor is geslonken in de AZD5363-groep in vergelijking met placebo, zullen we geen patiënten met wildtype tumoren meer rekruteren. Als er aanwijzingen zijn dat de tumoren in de AZD5363-groep zijn geslonken, gaan we weer patiënten met wildtype tumoren rekruteren.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Bangor, Verenigd Koninkrijk
- Ysbyty Gwynedd
-
Bebington, Verenigd Koninkrijk
- Clatterbridge Cancer Centre
-
Blackburn, Verenigd Koninkrijk
- Royal Blackburn Hospital
-
Blackpool, Verenigd Koninkrijk
- Blackpool Victoria Hospital
-
Durham, Verenigd Koninkrijk
- University Hospital of North Durham
-
Edinburgh, Verenigd Koninkrijk
- Great Western General Hospital
-
Huddersfield, Verenigd Koninkrijk
- Calderdale and Huddersfield NHS Foundation Trust
-
Ipswich, Verenigd Koninkrijk
- The Ipswich Hospital NHS Trust
-
Lancaster, Verenigd Koninkrijk
- University Hospitals Morecambe Bay
-
Leeds, Verenigd Koninkrijk
- St James's University Hospital
-
London, Verenigd Koninkrijk
- Royal Free Hospital
-
London, Verenigd Koninkrijk
- Mount Vernon Cancer Centre
-
Plymouth, Verenigd Koninkrijk
- Derriford Hospital
-
Preston, Verenigd Koninkrijk
- Royal Preston Hospital
-
Rhyl, Verenigd Koninkrijk
- Glan Clwyd Hospital
-
Romford, Verenigd Koninkrijk
- Queen's Hospital
-
Southampton, Verenigd Koninkrijk
- Southampton General Hospital
-
Stoke-on-Trent, Verenigd Koninkrijk
- Royal Stoke University Hospital
-
Wigan, Verenigd Koninkrijk
- Royal Albert and Edward Infirmary -Wrightington
-
-
Cardiff
-
Cardiff, Cardiff, Verenigd Koninkrijk
- Velindre NHS Trust
-
-
Greater Manchester
-
Manchester, Greater Manchester, Verenigd Koninkrijk
- Christie Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Post-menopauzale vrouwen
- Levensverwachting 3 maanden
- Histologische bevestiging van ER+ borstkanker
- Klinische of histologische bevestiging van gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte die niet vatbaar is voor chirurgische resectie
- Meetbare of niet-meetbare ziekte
- Adequate beenmerg-, nier- en leverfunctie
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus < of gelijk aan 2
- Progressieve ziekte terwijl u een aromataseremmer (AI) krijgt voor gemetastaseerde borstkanker (MBC)
- Teruggevallen met gemetastaseerde ziekte tijdens het ontvangen van een AI in adjuvante setting
- Tot 3 eerdere lijnen van endocriene therapie voor borstkanker in een gevorderd stadium
- Maximaal 1 lijn chemotherapie voor borstkanker in een vergevorderd stadium
- Patiënt bereid om gearchiveerd tumormonster te doneren
- Patiënt bereid om baseline bloedmonster te doneren
- Geschikt voor verdere endocriene therapie
Uitsluitingscriteria:
- Eerdere behandeling met fulvestrant of PI3K/mTOR (zoogdierdoelwit van rapamycine)/Akt-remmertherapie
- Behandeling met chemotherapie, immunotherapie of gerichte, biologische of tumorembolisatie binnen 21 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
- Palliatieve radiotherapie binnen 7 dagen na studiemedicatie
- Klinisch significante afwijkingen in het glucosemetabolisme
- Snel progressieve viscerale ziekte niet geschikt voor verdere endocriene therapie
- Bekende hersen- of leptomeningeale metastasen
- Elke bestaande medische aandoening die deelname aan de studie verhindert, inclusief significante hartziekte (te definiëren in het protocol)
- Gelijktijdige medicatie niet geschikt voor combinatie met proefmedicatie
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: AZD5363 plus fulvestrant
Fulvestrant 500 mg en AZD5363 4 dagen op 3 dagen af bij dosis bepaald in veiligheidsinloop (maximaal 480 mg en minimaal 320 mg tweemaal daags)
|
Tot 480 mg orale tabletten tweemaal daags, vier dagen op, 3 dagen zonder behandeling.
2 injecties van 250 mg, ontvangen op dag 1 en 15 van cyclus 1 en op dag 1 van elke volgende cyclus van 28 dagen.
|
|
Actieve vergelijker: Placebo plus fulvestrant
Fulvestrant 500 mg D1, D15 (cyclus 1) en D1 van een cyclus van 28 daarna.
AZD5363 placebo 4 dagen op 3 dagen af
|
2 injecties van 250 mg, ontvangen op dag 1 en 15 van cyclus 1 en op dag 1 van elke volgende cyclus van 28 dagen.
Placebo-tabletten tweemaal daags ingenomen, 4 dagen met behandeling, 3 dagen zonder behandeling
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Fase 1b primaire uitkomstmaat: maximaal getolereerde dosis AZD5363 in combinatie met fulvestrant
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Om de MTD van AZD5363 in combinatie met fulvestrant vast te stellen en om een aanbevolen fase 2-dosis vast te stellen
|
6 maanden
|
|
Fase 2 primaire uitkomstmaat: progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie of de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, beoordeeld tot 6 maanden nadat de laatste patiënt is gerandomiseerd
|
Vaststellen van de antitumoractiviteit van de combinatie van AZD5363 met fulvestrant zoals gemeten door progressievrije overleving (PFS).
Dit is de tijd vanaf inschrijving tot enige ziekteprogressie en/of overlijden, gedefinieerd volgens strikte Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1-criteria.
Laesies worden vergeleken met basislijnmetingen om de progressie te beoordelen.
|
Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie of de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, beoordeeld tot 6 maanden nadat de laatste patiënt is gerandomiseerd
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal patiënten met bijwerkingen
Tijdsspanne: Tot 12 maanden nadat de laatste patiënt is gerandomiseerd
|
Om het aantal patiënten te bepalen dat bijwerkingen meldt en om de verschillende soorten bijwerkingen die in elke onderzoeksarm zijn ervaren, samen te vatten.
|
Tot 12 maanden nadat de laatste patiënt is gerandomiseerd
|
|
Objectief responspercentage
Tijdsspanne: Tot 12 maanden nadat de laatste patiënt is gerandomiseerd
|
Het objectieve responspercentage zal worden gebruikt om het percentage patiënten te bepalen dat op de behandeling reageerde.
|
Tot 12 maanden nadat de laatste patiënt is gerandomiseerd
|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: Tot 12 maanden nadat de laatste patiënt is gerandomiseerd
|
De tijd van randomisatie tot de dood, met degenen die nog in leven zijn gecensureerd op de laatste datum
|
Tot 12 maanden nadat de laatste patiënt is gerandomiseerd
|
|
De invloed van de mutatiestatus van PIK3CA en de aanwezigheid van volledig verlies van PTEN op de uitkomst in de twee behandelingsgroepen
Tijdsspanne: Tot 12 maanden nadat de laatste patiënt is gerandomiseerd
|
De mutatiestatus van PIK3CA en de aanwezigheid van volledig verlies van PTEN zullen bij aanvang worden beoordeeld.
|
Tot 12 maanden nadat de laatste patiënt is gerandomiseerd
|
|
Fulvestrant farmacokinetiek
Tijdsspanne: Cyclus 1 Dag 15, Cyclus 2 Dag 1 en Cyclus 3 Dag 1
|
De minimale concentratie (Cmin) van fulvestrant zal worden gemeten om te bepalen of AZD5363 het metabolisme van fulvestrant beïnvloedt.
|
Cyclus 1 Dag 15, Cyclus 2 Dag 1 en Cyclus 3 Dag 1
|
|
Aantal patiënten bij wie dosisaanpassingen nodig zijn
Tijdsspanne: Tot 12 maanden nadat de laatste patiënt is gerandomiseerd
|
Het aantal deelnemers dat dosisaanpassingen van AZD5363 en fulvestrant nodig heeft, zal voor elke onderzoeksarm worden samengevat.
Dit wordt uitgesplitst naar het aantal patiënten dat zich terugtrekt uit de behandeling en het aantal dat tijdens de behandeling een dosisverlaging heeft ondergaan.
|
Tot 12 maanden nadat de laatste patiënt is gerandomiseerd
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie stoel: Sacha Howell, FRCP PhD, The University of Manchester and The Christie NHS Foundation Trust
- Studie stoel: Robert Jones, MRCP PhD, Cardiff University and Velindre Cancer Centre
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Howell SJ, Casbard A, Carucci M, Ingarfield K, Butler R, Morgan S, Meissner M, Bale C, Bezecny P, Moon S, Twelves C, Venkitaraman R, Waters S, de Bruin EC, Schiavon G, Foxley A, Jones RH. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):851-864. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00284-4. Epub 2022 Jun 4.
- Jones RH, Casbard A, Carucci M, Cox C, Butler R, Alchami F, Madden TA, Bale C, Bezecny P, Joffe J, Moon S, Twelves C, Venkitaraman R, Waters S, Foxley A, Howell SJ. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive breast cancer (FAKTION): a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):345-357. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30817-4. Epub 2020 Feb 5.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Huidziektes
- Neoplasmata
- Neoplasmata per site
- Borst ziekten
- Borstneoplasmata
- Hormonen
- Hormonen, hormoonvervangers en hormoonantagonisten
- Polycyclische verbindingen
- Steroïden
- Verbindingen met gefuseerde ring
- Estradiol
- Woest
- Estranes
- Estradiol -congeners
- Gonadale steroïde hormonen
- Gonadale hormonen
- Fulvestrant
- capivasertib
Andere studie-ID-nummers
- FAKTION
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .