Fulvestrant +/- Inhibice Akt u pokročilého inhibitoru aromatázy odolného proti rakovině prsu (FAKTION)

Fáze 1 (n=9-12)

Vzhledem k tomu, že fulvestrant a AZD5363 nebyly dříve této populaci podávány, začlenili jsme počáteční fázi I eskalace dávky:

• 3 pacienti dostanou fulvestrant 500 mg v den 1 a 400 mg AZD5363 perorální tobolky nebo tablety 2x 4 dny a 3 dny bez léčby. Budou hodnoceny na dávku omezující toxicitu (DLT) v den 1, 15 a 28 cyklu 1. Komise pro kontrolu bezpečnosti (SRC) se sejde, aby posoudila zprávy DLT, když třetí pacient dokončí cyklus 1.
• Pokud je tolerovatelných 400 mg (0/3-6 nebo 1-6 má DLT), dávka AZD5363 bude zvýšena na 480 mg.
• Pokud je 480 mg tolerovatelná u kohorty 6 pacientů, pak 480 mg bude maximální tolerovaná dávka (MTD).
• Pokud 480 mg není tolerovatelné (2/6 pacientů má DLT), pak dávka 400 mg bude MTD.
• Pokud 400 mg není tolerovatelné (2 nebo více pacientů má DLT), pak bude dávka snížena na 320 mg pro další kohortu 6 pacientů.
• pokud je 320 mg tolerovatelných v kohortě 6 pacientů, pak 320 mg bude MTD.
• pokud není 320 mg tolerovatelných, pak nebude zkouška pokračovat. Pokud jsou pacienti staženi z jiných důvodů než je toxicita během fáze 1 před hodnocením DLT, budou nahrazeni.

Fáze 2 (n=136)

Nábor do fáze 2 bude zahájen poté, co všech 6 pacientů ve fázi 1 dokončí alespoň 1 cyklus terapie a SRC dá souhlas. Pacienti budou randomizováni do jedné ze dvou větví:

Rameno A (kontrolní rameno): Fulvestrant + placebo Kontrolní rameno bude sestávat z kontinuálních 28denních cyklů fulvestrantu 500 mg v den 1 plus placebo kapsle nebo tableta 2x 4 dny a 3 dny bez.

Rameno B (experimentální rameno): Fulvestrant + AZD5363 Experimentální rameno bude sestávat z kontinuálních 28denních cyklů fulvestrantu 500 mg v den 1 plus AZD5363 kapsle nebo tableta bd 4 dny na a 3 dny bez.

Další hodnocení bezpečnosti bude provedeno poté, co bude 20 pacientů randomizováno k podávání AZD5363 nebo placeba a budou mít alespoň 1 cyklus protokolární léčby ve stadiu 2.

Fáze 2 bude mít 3 fáze, je to proto, že chceme prozkoumat, zda nádory s určitými charakteristikami budou pravděpodobněji reagovat na AZD5363. Jak již bylo zmíněno výše, budeme testovat nádorovou tkáň na přítomnost mutace PIK3CA (gen kódující katalytickou podjednotku PI3K 1. třídy) a na nízké hladiny fosfatázy a homologu tenzinu (PTEN). Laboratorní výzkum ukázal, že nádory s těmito charakteristikami mohou lépe reagovat na AZD5363. Nádory, které tyto charakteristiky nemají, se nazývají divokého typu a my se chceme ujistit, že nebudeme přijímat příliš mnoho těchto pacientů, pokud by jim léčba nemusela přinést prospěch.

Začneme náborem všech vhodných pacientů. Když ale víme, že máme 40 pacientů s divokým typem nádorů a tito jsou osm týdnů ve zkušební léčbě, přestaneme nabírat pacienty s divokým typem nádorů. To znamená, že před zařazením pacienta do studie provedeme krevní test, abychom potvrdili, že nádor má mutaci PIK3CA.

Provedeme přehled měření nádorů v této skupině divokého typu, abychom určili, zda se nádory pacientů užívajících AZD5363 zmenšily více než pacientů užívajících placebo. Pokud neexistuje žádný důkaz, že se nádor ve skupině AZD5363 ve srovnání s placebem zmenšil, nebudeme přijímat další pacienty s nádory divokého typu. Pokud existují důkazy, že se nádory ve skupině AZD5363 zmenšily, začneme znovu přijímat pacienty s nádory divokého typu.