Fulvestrant +/- Akt Inhibition in Advanced Aromatase Inhibitor Resistant Breast Cancer (FAKTION)

Fas 1 (n=9-12)

Eftersom fulvestrant och AZD5363 inte tidigare har administrerats till denna population har vi införlivat en initial fas I dosökning:

• 3 patienter kommer att få fulvestrant 500 mg dag 1 och 400 mg AZD5363 orala kapslar eller tabletter bd 4 dagar på och 3 dagar vila. De kommer att bedömas för dosbegränsande toxicitet (DLT) på dag 1, 15 och 28 av cykel 1. Säkerhetsgranskningskommittén (SRC) kommer att träffas för att granska DLT-rapporter när den tredje patienten avslutar cykel 1.
• Om 400 mg är tolerabelt (0/3-6 eller 1-6 har en DLT) kommer dosen av AZD5363 att eskaleras till 480 mg.
• Om 480 mg är tolerabelt i en kohort på 6 patienter kommer 480 mg att vara den maximala tolererade dosen (MTD).
• Om 480 mg inte är tolerabelt (2/6 patienter har en DLT), kommer dosen på 400 mg att vara MTD.
• Om 400 mg inte är tolerabelt (2 eller fler patienter har en DLT) kommer dosen att minskas till 320 mg för nästa kohort av 6 patienter.
• om 320 mg är tolerabelt i en kohort på 6 patienter, kommer 320 mg att vara MTD.
• om 320mg inte är tolerabelt, kommer prövningen inte att fortsätta. Om patienter dras tillbaka av andra skäl än toxicitet under steg 1 före DLT-bedömningar kommer de att ersättas.

Fas 2 (n=136)

Rekrytering till fas 2 kommer att påbörjas efter att alla 6 patienter i steg 1 har genomgått minst en behandlingscykel och SRC har gett klartecken. Patienterna kommer att randomiseras till en av två armar:

Arm A (kontrollarm): Fulvestrant + placebo Kontrollarmen kommer att bestå av kontinuerliga 28 dagars cykler av fulvestrant 500 mg på dag 1, plus placebo kapsel eller tablett bd 4 dagar på och 3 dagar vila.

Arm B (experimentell arm): Fulvestrant + AZD5363 Den experimentella armen kommer att bestå av kontinuerliga 28 dagars cykler av fulvestrant 500 mg på dag 1, plus AZD5363 kapsel eller tablett bd 4 dagar på och 3 dagar vila.

En ytterligare säkerhetsbedömning kommer att göras efter att 20 patienter har randomiserats till att få AZD5363 eller placebo och har minst en cykel av protokollbehandling i steg 2.

Fas 2 kommer att ha 3 stadier, detta beror på att vi vill undersöka om tumörer med vissa egenskaper är mer benägna att svara på AZD5363. Som nämnts ovan kommer vi att testa tumörvävnaden för närvaron av en PIK3CA-mutation (en gen som kodar för katalytisk subenhet av klass 1 PI3K) och för låga nivåer av fosfatas och tensinhomolog (PTEN). Laboratorieforskning har visat att tumörer med dessa egenskaper kan svara bättre på AZD5363. Tumörer som inte har dessa egenskaper kallas vildtyp, och vi vill se till att vi inte rekryterar för många av dessa patienter om de kanske inte har nytta av behandlingen.

Vi börjar med att rekrytera alla berättigade patienter. Men när vi vet att vi har 40 patienter med vildtypstumörer, och de har varit på försöksbehandling i åtta veckor, slutar vi rekrytera patienter med vildtypstumörer. Detta innebär att vi kommer att göra ett blodprov för att bekräfta att tumören har PIK3CA-mutationen innan en patient kan gå in i studien.

Vi kommer att göra en genomgång av tumörmätningarna i denna vildtypsgrupp för att avgöra om tumörerna hos patienter som får AZD5363 har krympt mer än patienter som får placebo. Om det inte finns några bevis för att tumören har krympt i AZD5363-gruppen jämfört med placebo kommer vi inte att rekrytera fler patienter med vildtypstumörer. Om det finns bevis för att tumörerna har krympt i AZD5363-gruppen kommer vi att börja rekrytera patienter med vildtypstumörer igen.