Inhibition du fulvestrant +/- Akt dans le cancer du sein avancé résistant aux inhibiteurs de l'aromatase (FAKTION)
Un essai randomisé contrôlé par placebo de phase 1b/2 sur le fulvestrant +/- AZD5363 chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé précédemment traitées avec un inhibiteur de l'aromatase de troisième génération
Il s'agit d'une étude en deux étapes, avec une étude initiale de phase I à escalade de dose et un essai contrôlé de phase II randomisé en double aveugle ultérieur. Les patientes éligibles sont les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein métastatique ER+ ne pouvant pas être réséqué chirurgicalement. Les patients doivent être aptes au traitement endocrinien, mais n'ont pas reçu plus de 3 lignes de traitement endocrinien et jusqu'à 1 ligne de chimiothérapie pour la maladie métastatique. Ils auront également eu une maladie évolutive pendant le traitement avec un inhibiteur de l'aromatase. Suite à l'escalade de dose au stade 1, les patients seront randomisés pour recevoir du fulvestrant plus un placebo ou 480 mg (ou la dose maximale tolérée) de gélules ou de comprimés oraux d'AZD5363 pris une fois par jour.
Les patients recevront du fulvestrant en association avec un placebo ou l'AZD5363 jusqu'à progression de la maladie. Les patients peuvent continuer à recevoir le traitement par fulvestrant et AZD5363/placebo même après la dernière visite d'essai.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Phase 1 (n=9-12)
Comme le fulvestrant et l'AZD5363 n'ont jamais été administrés à cette population, nous avons intégré une escalade de dose initiale de phase I :
- 3 patients recevront 500 mg de fulvestrant le jour 1 et 400 mg d'AZD5363 gélules ou comprimés oraux bd 4 jours et 3 jours de repos. Ils seront évalués pour la toxicité limitant la dose (DLT) aux jours 1, 15 et 28 du cycle 1. Le comité d'examen de la sécurité (SRC) se réunira pour examiner les rapports DLT lorsque le troisième patient aura terminé le cycle 1.
- Si 400 mg est tolérable (0/3-6 ou 1-6 a un DLT), la dose d'AZD5363 sera augmentée à 480 mg.
- Si 480 mg est tolérable dans une cohorte de 6 patients, alors 480 mg sera la dose maximale tolérée (DMT).
- Si 480 mg n'est pas tolérable (2/6 patients ont un DLT), alors la dose de 400 mg sera la MTD.
- Si 400 mg n'est pas tolérable (2 patients ou plus ont un DLT), la dose sera réduite à 320 mg pour la prochaine cohorte de 6 patients.
- si 320 mg est tolérable dans une cohorte de 6 patients, alors 320 mg sera la MTD.
- si 320 mg ne sont pas tolérables, l'essai n'aura pas lieu. Si les patients sont retirés pour des raisons autres que la toxicité au cours de l'étape 1 avant les évaluations DLT, ils seront remplacés.
Phase 2 (n=136)
Le recrutement pour la phase 2 commencera après que les 6 patients de l'étape 1 auront terminé au moins 1 cycle de traitement et que le SRC aura donné son feu vert. Les patients seront randomisés dans l'un des deux bras :
Bras A (bras contrôle) : Fulvestrant + placebo Le bras contrôle consistera en des cycles continus de 28 jours de fulvestrant 500 mg le jour 1, plus un placebo en capsule ou en comprimé bd pendant 4 jours et 3 jours sans.
Bras B (bras expérimental) : Fulvestrant + AZD5363 Le bras expérimental consistera en des cycles continus de 28 jours de fulvestrant 500 mg le jour 1, plus AZD5363 gélule ou comprimé bd 4 jours et 3 jours sans.
Une autre évaluation de l'innocuité sera effectuée après que 20 patients auront été randomisés pour recevoir l'AZD5363 ou un placebo et auront au moins 1 cycle de protocole de traitement au stade 2.
La phase 2 comportera 3 étapes, car nous voulons étudier si les tumeurs présentant certaines caractéristiques sont plus susceptibles de répondre à l'AZD5363. Comme mentionné ci-dessus, nous testerons le tissu tumoral pour la présence d'une mutation PIK3CA (un gène codant pour la sous-unité catalytique de classe 1 PI3K) et pour les faibles niveaux d'homologue de la phosphatase et de la tensine (PTEN). La recherche en laboratoire a montré que les tumeurs présentant ces caractéristiques peuvent mieux répondre à l'AZD5363. Les tumeurs qui ne présentent pas ces caractéristiques sont appelées de type sauvage, et nous voulons nous assurer de ne pas recruter trop de ces patients s'ils ne pourraient pas bénéficier du traitement.
Nous commencerons par recruter tous les patients éligibles. Cependant, lorsque nous saurons que nous avons 40 patients atteints de tumeurs de type sauvage et qu'ils sont sous traitement d'essai depuis huit semaines, nous cesserons de recruter des patients atteints de tumeurs de type sauvage. Cela signifie que nous ferons un test sanguin pour confirmer que la tumeur a la mutation PIK3CA avant qu'un patient puisse être inscrit à l'étude.
Nous effectuerons un examen des mesures tumorales dans ce groupe de type sauvage afin de déterminer si les tumeurs des patients recevant AZD5363 ont rétréci plus que les patients recevant un placebo. S'il n'y a aucune preuve que la tumeur ait diminué dans le groupe AZD5363 par rapport au groupe placebo, nous ne recruterons plus de patients atteints de tumeurs de type sauvage. S'il est prouvé que les tumeurs ont diminué dans le groupe AZD5363, nous recommencerons à recruter des patients atteints de tumeurs de type sauvage.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Bangor, Royaume-Uni
- Ysbyty Gwynedd
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Bebington, Royaume-Uni
- Clatterbridge Cancer Centre
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Blackburn, Royaume-Uni
- Royal Blackburn Hospital
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Blackpool, Royaume-Uni
- Blackpool Victoria Hospital
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Durham, Royaume-Uni
- University Hospital of North Durham
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Edinburgh, Royaume-Uni
- Great Western General Hospital
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Huddersfield, Royaume-Uni
- Calderdale and Huddersfield NHS Foundation Trust
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Ipswich, Royaume-Uni
- The Ipswich Hospital NHS Trust
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Lancaster, Royaume-Uni
- University Hospitals Morecambe Bay
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Leeds, Royaume-Uni
- St James's University Hospital
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London, Royaume-Uni
- Royal Free Hospital
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London, Royaume-Uni
- Mount Vernon Cancer Centre
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Plymouth, Royaume-Uni
- Derriford Hospital
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Preston, Royaume-Uni
- Royal Preston Hospital
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Rhyl, Royaume-Uni
- Glan Clwyd Hospital
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Romford, Royaume-Uni
- Queen's Hospital
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Southampton, Royaume-Uni
- Southampton General Hospital
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Stoke-on-Trent, Royaume-Uni
- Royal Stoke University Hospital
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Wigan, Royaume-Uni
- Royal Albert and Edward Infirmary -Wrightington
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Cardiff
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Cardiff, Cardiff, Royaume-Uni
- Velindre NHS Trust
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Greater Manchester
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Manchester, Greater Manchester, Royaume-Uni
- Christie Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Femmes post-ménopausées
- Espérance de vie 3 mois
- Confirmation histologique du cancer du sein ER+
- Confirmation clinique ou histologique d'une maladie métastatique ou localement avancée ne pouvant faire l'objet d'une résection chirurgicale
- Maladie mesurable ou non mesurable
- Moelle osseuse, fonction rénale et hépatique adéquates
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < ou égal à 2
- Maladie évolutive tout en recevant un inhibiteur de l'aromatase (IA) pour le cancer du sein métastatique (MBC)
- A rechuté avec une maladie métastatique alors qu'il recevait une IA en situation adjuvante
- Jusqu'à 3 lignes antérieures d'hormonothérapie pour le cancer du sein avancé
- Jusqu'à 1 ligne de chimiothérapie pour le cancer du sein avancé
- Patient disposé à faire don d'un échantillon de tumeur d'archive
- Patient disposé à donner un échantillon de sang de référence
- Convient pour une thérapie endocrinienne ultérieure
Critère d'exclusion:
- Traitement antérieur par fulvestrant ou PI3K/mTOR (cible mammifère de la rapamycine)/thérapie par inhibiteur d'Akt
- Traitement par chimiothérapie, immunothérapie ou embolisation ciblée, biologique ou tumorale dans les 21 jours suivant l'administration du médicament à l'étude
- Radiothérapie palliative dans les 7 jours suivant le médicament à l'étude
- Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose
- Maladie viscérale rapidement évolutive ne se prêtant pas à une hormonothérapie ultérieure
- Métastases cérébrales ou leptoméningées connues
- Toute condition médicale coexistante empêchant l'entrée à l'essai, y compris une maladie cardiaque importante (à définir dans le protocole)
- Médicament concomitant inadapté à l'association avec le médicament d'essai
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: AZD5363 plus fulvestrant
Fulvestrant 500mg et AZD5363 4 jours sur 3 jours d'arrêt à la dose déterminée en rodage de sécurité (maximum 480mg et minimum 320mg bd)
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Jusqu'à 480 mg de comprimés oraux deux fois par jour, pris quatre jours, 3 jours sans traitement.
2 injections de 250 mg, reçues les jours 1 et 15 du cycle 1, et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours suivant.
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Comparateur actif: Placebo plus fulvestrant
Fulvestrant 500mg J1, J15 (cycle 1) et J1 d'un cycle 28 ensuite.
AZD5363 placebo 4 jours sur 3 jours d'arrêt
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2 injections de 250 mg, reçues les jours 1 et 15 du cycle 1, et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours suivant.
Comprimés placebo pris deux fois par jour, 4 jours de traitement, 3 jours d'arrêt du traitement
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Principal critère de jugement de la phase 1b : Dose maximale tolérée d'AZD5363 en association avec le fulvestrant
Délai: 6 mois
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Établir la DMT de l'AZD5363 en association avec le fulvestrant et établir une dose de phase 2 recommandée
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6 mois
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Résultat principal de la phase 2 : survie sans progression (PFS)
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 6 mois après la randomisation du dernier patient
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Établir l'activité anti-tumorale de la combinaison d'AZD5363 avec le fulvestrant telle que mesurée par la survie sans progression (PFS).
Il s'agit du délai entre l'inscription et toute progression de la maladie et/ou tout décès, défini selon les critères stricts des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1.
Les lésions seront comparées aux mesures de base pour évaluer la progression.
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De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 6 mois après la randomisation du dernier patient
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de patients présentant des événements indésirables
Délai: Jusqu'à 12 mois après la randomisation du dernier patient
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Déterminer le nombre de patients signalant des événements indésirables et résumer les différents types d'événements indésirables rencontrés dans chaque bras de l'essai.
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Jusqu'à 12 mois après la randomisation du dernier patient
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Taux de réponse objectif
Délai: Jusqu'à 12 mois après la randomisation du dernier patient
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Le taux de réponse objectif sera utilisé pour déterminer la proportion de patients qui ont répondu au traitement.
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Jusqu'à 12 mois après la randomisation du dernier patient
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La survie globale
Délai: Jusqu'à 12 mois après la randomisation du dernier patient
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Le temps écoulé entre la randomisation et le décès, les personnes encore en vie étant censurées à la date de la dernière visite
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Jusqu'à 12 mois après la randomisation du dernier patient
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L'influence du statut mutationnel de PIK3CA et la présence d'une perte complète de PTEN sur les résultats dans les deux groupes de traitement
Délai: Jusqu'à 12 mois après la randomisation du dernier patient
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Le statut mutationnel de PIK3CA et la présence d'une perte complète de PTEN seront évalués au départ.
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Jusqu'à 12 mois après la randomisation du dernier patient
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Pharmacocinétique du fulvestrant
Délai: Cycle 1 Jour 15, Cycle 2 Jour 1 et Cycle 3 Jour 1
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La concentration minimale (Cmin) de fulvestrant sera mesurée pour déterminer si AZD5363 affecte le métabolisme du fulvestrant.
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Cycle 1 Jour 15, Cycle 2 Jour 1 et Cycle 3 Jour 1
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Nombre de patients nécessitant des modifications de dose
Délai: Jusqu'à 12 mois après la randomisation du dernier patient
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Le nombre de participants nécessitant des modifications de dose d'AZD5363 et de fulvestrant sera résumé pour chaque bras d'essai.
Cela sera décomposé en nombre de patients qui abandonnent le traitement et en nombre dont la dose a été réduite pendant le traitement.
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Jusqu'à 12 mois après la randomisation du dernier patient
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Sacha Howell, FRCP PhD, The University of Manchester and The Christie NHS Foundation Trust
- Chaise d'étude: Robert Jones, MRCP PhD, Cardiff University and Velindre Cancer Centre
Publications et liens utiles
Publications générales
- Howell SJ, Casbard A, Carucci M, Ingarfield K, Butler R, Morgan S, Meissner M, Bale C, Bezecny P, Moon S, Twelves C, Venkitaraman R, Waters S, de Bruin EC, Schiavon G, Foxley A, Jones RH. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):851-864. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00284-4. Epub 2022 Jun 4.
- Jones RH, Casbard A, Carucci M, Cox C, Butler R, Alchami F, Madden TA, Bale C, Bezecny P, Joffe J, Moon S, Twelves C, Venkitaraman R, Waters S, Foxley A, Howell SJ. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive breast cancer (FAKTION): a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):345-357. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30817-4. Epub 2020 Feb 5.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies de la peau
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Maladies du sein
- Tumeurs mammaires
- Hormones
- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Composés polycycliques
- Stéroïdes
- Composés à anneau fusionné
- Estradiol
- Estènes
- Origases
- Congénères de l'estradiol
- Hormones stéroïdes gonadiques
- Hormones gonadiques
- Fulvestrant
- capivasertib
Autres numéros d'identification d'étude
- FAKTION
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