心筋梗塞の評価における鉄ナノ粒子増強MRI (IRNMAN)

バックグラウンド

冠動脈アテローム性動脈硬化症は、プラーク破裂を伴う急性心筋梗塞の発症の原因となり、急性冠動脈血栓症および心筋梗塞を引き起こします。 急性期の現在の治療には、抗血栓療法による経皮的冠動脈インターベンションによる血管開存性の再確立が含まれます。 その後、スタチン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、およびベータ遮断薬はすべて予後上の利点をもたらしますが、梗塞後の炎症経路を標的とする治療法の開発はまだ成功していません。

壊死した心筋は、梗塞から死んだ細胞とマトリックスの破片を除去するために機能する炎症カスケードを誘発します。 人間の心筋の再生能力はごくわずかで、最終的には炎症により損傷した組織が線維性瘢痕に置き換わります。 心筋梗塞に対する炎症反応後の修復機構を強化すると、心筋細胞損傷が減少し、有害なリモデリングが軽減され、臨床転帰が改善される可能性があります。 梗塞後の早期治癒段階をより深く理解することにより、幹細胞を移植したり再生を刺激したりするための細胞療法戦略も促進されます。 この目標を達成するために、研究者らはヒトの梗塞や心筋壊死の後に起こる炎症過程をよりよく特徴付ける必要がある。

梗塞心筋における炎症細胞媒介損傷と治癒

好中球 梗塞した心筋内の炎症は、内皮接着分子の誘導と微小血管系の透過性の亢進に関連しています。 インターロイキン (IL)-8 や単球化学誘引タンパク質 (MCP)-1 などのケモカインのアップレギュレーションは、好中球と単球を損傷部位に引き寄せます。 早期の再灌流療法は、この炎症細胞の流入を増幅し、増殖期および成熟期を通じて治癒反応を加速します。 梗塞心筋の内皮への好中球の接着は、再灌流から数分以内に起こります。 虚血心筋細胞は、活性酸素種を放出する付着好中球や、ヒト好中球エラスターゼ（HNE）やプロテイナーゼ 3 などの破壊的プロテアーゼによってさらに損傷を受けます。HNE には、マトリックス成分エラスチン、フィブロネクチン、III 型および IV 型コラーゲンなどの幅広い基質が含まれています。 活性化された好中球は微小血管も閉塞し、内皮透過性を増加させ、心筋浮腫の一因となります。 活性化された好中球による毛細血管の詰まりと閉塞は、微小血管灌流の不全と「非リフロー」ゾーン内の梗塞サイズの増加に寄与します。 好中球を枯渇させると、前臨床モデルにおける再灌流後のこの現象と梗塞サイズが減少します。

単球由来マクロファージ

梗塞した心筋層への単球の補充に続いて、マクロファージへの成熟および分化が起こります。このプロセスは、マクロファージコロニー刺激因子 (M-CSF) などの成長因子に依存します。 マクロファージは梗塞内で複数の役割を担っており、(i) 死んだ細胞や破片の食作用による除去、(ii) 線維芽細胞の成長と血管新生を刺激する成長因子やサイトカインの産生、(iii) マトリックスメタロプロテアーゼとその阻害剤の産生によるマトリックスの代謝回転などがあります。 。 マクロファージは梗塞後 24 時間以内に存在し、最長 4 週間存続します。 この期間中、マクロファージは肉芽組織の初期発達とその後の瘢痕形成によって梗塞治癒を制御します。 マウスの研究では、異なる単球サブセットがこれらの異なるプロセスを制御していることが示唆されています。 最初の 3 日以内に到着した単球はマクロファージに成熟し、炎症性メディエーターの発現、タンパク質分解、および食作用を通じて壊死性残骸を除去します。一方、その後に到着した単球は、血管新生や細胞外マトリックスの沈着などの修復プロセスを促進するマクロファージを生じます。 アポトーシスは、炎症および梗塞部位内の好中球の寿命を決定する主要な機構です。 マクロファージによるアポトーシス好中球の貪食と除去は、トランスフォーミング成長因子 (TGF)-β の放出を含む強力な抗炎症シグナルを生成します。 これらのプロセスは、炎症誘発性マトリックス断片の除去と組み合わせることで、組織修復への切り替えと梗塞後の炎症反応の解決を促進します。

MCP-1 発現は再灌流後の虚血心筋で増加し、これが単球走化性活性のかなりの部分を占めます。 MCP-1 ノックアウト マウスは、炎症期の延長と、損傷した心筋細胞の肉芽組織への置換の遅延を伴う、治癒梗塞へのマクロファージ浸潤の遅延を示します。 MCP-1欠損マウスは、野生型と比較して同様のサイズの梗塞を有するが、リモデリングが減弱している。 MCP-1 mRNAレベルは非梗塞心筋内で40倍増加し、MCP-1の欠失変異体によるMCP-1シグナル伝達の遮断により、梗塞心筋内と非梗塞心筋内の両方でマクロファージ浸潤が顕著に減少した。 ヒトの解剖標本では、非梗塞領域を越えた広範な心筋炎症細胞浸潤が観察されています。 MCP-1 シグナル伝達の遮断は、生存率の改善、左心室拡張の減少、および梗塞していない心筋層における腫瘍壊死因子 (TNF)-α 遺伝子発現の減少と関連しています。 これらの研究は、梗塞領域外のマクロファージ活性が、心筋梗塞後の有害な心筋リモデリングに寄与する可能性があることを示している。

心筋梗塞に対する炎症反応は、梗塞組織からの治癒瘢痕の進行を調整するために必然的に複雑になります。 マクロファージの役割は、分化と心筋内の位置に応じて異なります。 この治癒プロセスの治療的操作は、メカニズムを理解し、修復経路を標的にすることによってのみ実現されます。 この状況での無差別な免疫抑制療法は、急性心筋梗塞に対するメチルプレドニゾロンの試験で観察されたように、害をもたらす可能性があります。

細胞炎症の追跡における磁気共鳴画像法

酸化鉄粒子は、高周波パルスの印加後に組織の磁気特性と弛緩を変化させることができるため、磁気共鳴イメージングにおける造影剤として使用できます。 このような造影剤は、デキストランコート内の酸化鉄コアから構成されます。 それらは、直径30 nmを超える粒子からなる「超常磁性酸化鉄粒子」(SPIO)、または直径30 nm未満の「超小型超常磁性酸化鉄粒子」(USPIO)に分類できます。 USPIO は肝臓、脾臓、骨髄、リンパ節の細胞に取り込まれます。 それらは、毛細血管を通って血管外に浸出して、細網内皮系の組織炎症細胞によって貪食される能力を持っています。 これらの細胞は主にマクロファージですが、好中球も USPIO を取り込むことが示されています。 USPIO 増強 MRI のこのモデルは、椎骨骨髄炎、大動脈アテローム性動脈硬化症、関節炎誘発性過灌流、自己免疫性脳脊髄炎、腎炎および腎症、脳虚血および腎虚血のモデルにおける炎症領域を強調表示できます。

急性心筋梗塞患者におけるパイロットデータ

研究者らは、最近急性心筋梗塞を起こした患者の心筋を画像化するために USPIO を使用する可能性を検討する予備的な概念実証研究に着手しました。 現在までに、研究者らは、再灌流療法で治療されたST上昇心筋梗塞後の16人の患者を研究し、連続磁気共鳴画像スキャンを行った。 研究者らは、USPIO 投与前および投与後 24 時間の心筋の T2* マップを作成することにより、R2* 値 (T2* の逆数) を計算し、これを色分けされた R2* マップとして表しました。 これは、梗塞領域および梗塞周囲領域におけるＲ２ ＊ 値の２〜３倍の増加を実証した。 陰性対照として、研究者らは、虚血または骨格筋の部位から離れた心筋におけるR2*値の変化がほとんどまたはまったく観察されなかった。 肝臓は USPIO の顕著な取り込みを示し、R2* 値は 3 ～ 4 倍増加しています。