IRon Nanopartikel Förbättrad MRT vid bedömning av hjärtinfarkt (IRNMAN)

Bakgrund

Koronar ateroskleros är ansvarig för initieringen av akut hjärtinfarkt med plackruptur som leder till akut kranskärlstrombos och hjärtinfarkt. Nuvarande behandling i den akuta fasen innebär att återupprätta kärlöppenheten genom perkutan kranskärlsintervention med stöd av antitrombotisk terapi. Därefter har statiner, angiotensinomvandlande enzymhämmare och betablockad alla prognostiska fördelar, men inga behandlingar har framgångsrikt utvecklats för att rikta inflammationsvägar efter infarkt.

Nekrotisk hjärtmuskel framkallar en inflammatorisk kaskad som tjänar till att rensa infarkten från döda celler och matrisskräp. Mänsklig hjärtmuskel har försumbar regenerativ kapacitet och i slutändan leder inflammation till att skadad vävnad ersätts med ett fibrotiskt ärr. Förbättring av reparativa mekanismer efter den inflammatoriska reaktionen på hjärtinfarkt kan minska kardiomyocytskada, dämpa negativ ombyggnad och förbättra det kliniska resultatet. En bättre förståelse av den tidiga läkningsfasen efter infarkt kommer också att underlätta cellterapistrategier för att ympa stamceller eller stimulera regenerering. För att uppnå detta mål måste utredarna bättre karakterisera de inflammatoriska processer som följer efter infarkt och hjärtnekros hos människor.

Inflammatorisk cellmedierad skada och läkning i det infarkterade myokardiet

Neutrofiler Inflammation i det infarkterade myokardiet är associerat med induktion av endoteladhesionsmolekyler och förbättrad permeabilitet i mikrovaskulaturen. Uppreglering av kemokiner inklusive interleukin (IL)-8 och monocyt kemoattraktant protein (MCP)-1 attraherar neutrofiler och monocyter till platsen för skadan. Tidig reperfusionsterapi förstärker detta inflammatoriska cellinflöde och accelererar läkningssvaret genom proliferativa och mognadsfaser. Neutrofil vidhäftning till endotel av infarkt myokardium sker inom några minuter efter reperfusion. Ischemiska kardiomyocyter skadas ytterligare av vidhäftande neutrofiler som frisätter reaktiva syrearter och destruktiva proteaser inklusive humant neutrofilelastas (HNE) och proteinas 3. HNE har ett brett utbud av substrat inklusive matriskomponenter elastin, fibronektin och kollagen typ III och IV. Aktiverade neutrofiler täpper också till mikrokärl och ökar endotelpermeabiliteten vilket bidrar till myokardiellt ödem. Kapillär igensättning och obstruktion av aktiverade neutrofiler bidrar till misslyckande av mikrovaskulär perfusion och ökad infarktstorlek inom "no-reflow"-zonen. Neutrofilutarmning minskar detta fenomen och infarktstorleken efter reperfusion i prekliniska modeller.

Monocyt-härledda makrofager

Rekrytering av monocyter till det infarkterade myokardiet följs av mognad och differentiering till makrofager: en process som är beroende av tillväxtfaktorer såsom makrofagkolonistimulerande faktor (M-CSF). Makrofager har flera roller inom infarkten inklusive (i) fagocytisk clearance av döda celler och skräp, (ii) produktion av tillväxtfaktorer och cytokiner som stimulerar fibroblasttillväxt och angioneogenes, och (iii) matrisomsättning genom produktion av matrismetalloproteaser och deras hämmare . Makrofager finns inom 24 timmar efter infarkt och kvarstår i upp till 4 veckor. Under denna period reglerar makrofager infarktläkning med den initiala utvecklingen av granulationsvävnad och efterföljande ärrbildning. Murina studier tyder på att distinkta monocytundergrupper reglerar dessa olika processer. Monocyter som anländer inom de första 3 dagarna mognar till makrofager som avlägsnar nekrotiskt skräp genom inflammatoriskt mediatoruttryck, proteolys och fagocytos medan monocyter som anländer senare ger upphov till makrofager som främjar reparativa processer såsom angioneogenes och extracellulär matrisavsättning. Apoptos är den primära mekanismen som bestämmer livslängden för neutrofiler på platser för inflammation och infarkt. Uppslukning och eliminering av apoptotiska neutrofiler av makrofager producerar potenta antiinflammatoriska signaler inklusive frisättning av transformerande tillväxtfaktor (TGF)-β. I kombination med eliminering av pro-inflammatoriska matrisfragment driver dessa processer övergången till vävnadsreparation och upplösning av det inflammatoriska svaret efter infarkt.

MCP-1-expression ökar i ischemiskt myokardium efter reperfusion och detta svarar för en väsentlig del av den kemotaktiska monocytaktiviteten. MCP-1 knockoutmöss uppvisar fördröjd makrofaginfiltration i den läkande infarkten med en förlängd inflammatorisk fas och fördröjd ersättning av skadade kardiomyocyter med granulationsvävnad. De MCP-1-defekta mössen har infarkter av liknande storlek men försvagad ombyggnad jämfört med vilda typer. MCP-1 mRNA-nivåer ökas 40-faldigt inom icke-infarktat myokardium och blockering av MCP-1-signalering med en deletionsmutant av MCP-1, markant reducerad makrofaginfiltration både inom infarkt och icke-infarkt myokard. Utbredd myokardinflammatorisk cellinfiltration bortom den icke-infarktade zonen har observerats i humana obduktionsprover. Blockad av MCP-1-signalering är associerad med förbättrad överlevnadsgrad och minskad vänsterkammardilatation samt minskat uttryck av tumörnekrosfaktor (TNF)-α-gen i det icke-infarkterade myokardiet. Dessa studier indikerar att makrofagaktivitet utanför infarktzonen kan bidra till ogynnsam myokardremodellering efter hjärtinfarkt.

Det inflammatoriska svaret på hjärtinfarkt är nödvändigtvis komplext för att koordinera utvecklingen av ett läkande ärr från infarktvävnad. Makrofagens roll skiljer sig beroende på differentiering och placering i myokardiet. Terapeutisk manipulation av denna läkningsprocess kommer endast från att förstå mekanismer och rikta in sig på reparativa vägar. Urskillningslös immunsuppressiv behandling i denna miljö kan resultera i skada, vilket observerats i studier med metylprednisolon vid akut hjärtinfarkt.

Magnetisk resonanstomografi för att spåra cellulär inflammation

Järnoxidpartiklar kan användas som kontrastmedel vid magnetisk resonanstomografi eftersom de kan förändra de magnetiska egenskaperna och avslappningen av vävnader efter applicering av radiofrekvenspulser. Sådana kontrastmedel består av en järnoxidkärna i en dextranbeläggning. De kan klassificeras som "superparamagnetiska järnoxidpartiklar" (SPIOs) bestående av partiklar över 30 nm i diameter, eller "ultrasmå superparamagnetiska järnoxidpartiklar" (USPIOs) som är under 30 nm i diameter. USPIOs tas upp av celler i levern, mjälten, benmärgen och lymfkörtlarna. De har kapacitet att extravasera genom kapillärer och fagocyteras av vävnadsinflammatoriska celler i retikuloendotelsystemet. Dessa celler är övervägande makrofager, men neutrofiler har också visat sig ta upp USPIOs. Denna modell av USPIO-förstärkt MRT kan belysa områden av inflammation i modeller av vertebral osteomyelit, aorta ateroskleros, artrit-inducerad hyperperfusion, autoimmun encefalomyelit, nefrit och nefropati, cerebral ischemi och njurischemi.

Pilotdata hos patienter med akut hjärtinfarkt

Utredarna har genomfört preliminära proof-of-concept-studier för att undersöka möjligheten att använda USPIOs för att avbilda myokardiet hos patienter som nyligen fått en akut hjärtinfarkt. Hittills har utredarna studerat 16 patienter efter hjärtinfarkt med ST-förhöjning som behandlats med reperfusionsterapi och genomfört seriella magnetresonanstomografiska skanningar. Genom att utföra T2*-kartor av myokardiet före och 24 timmar efter USPIO-administrering, beräknade utredarna R2*-värdet (inversen av T2*) och representerade detta som en färgkodad R2*-karta. Detta visade en 2-3-faldig ökning av R2*-värdet i infarkt- och peri-infarktområdet. Som en negativ kontroll har utredarna observerat liten eller ingen förändring av R2*-värdet i myokardiet på avstånd från platsen för ischemi eller skelettmuskel. Levern visar ett markant upptag av USPIOs med en 3-4-faldig ökning av R2*-värdet.