IRon Nanoparticle Enhanced IRM dans l'évaluation de l'infarctus du myocarde (IRNMAN)

Arrière-plan

L'athérosclérose coronarienne est responsable de l'initiation de l'infarctus aigu du myocarde avec rupture de plaque conduisant à une thrombose coronarienne aiguë et à un infarctus du myocarde. Le traitement actuel en phase aiguë consiste à rétablir la perméabilité des vaisseaux par une intervention coronarienne percutanée soutenue par une thérapie anti-thrombotique. Par la suite, les statines, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les bêta-bloquants ont tous un bénéfice pronostique, mais aucun traitement n'a été développé avec succès pour cibler les voies inflammatoires post-infarctus.

Le muscle cardiaque nécrotique provoque une cascade inflammatoire qui sert à nettoyer l'infarctus des cellules mortes et des débris matriciels. Le muscle cardiaque humain a une capacité de régénération négligeable et, finalement, l'inflammation conduit au remplacement du tissu endommagé par une cicatrice fibreuse. L'amélioration des mécanismes de réparation après la réaction inflammatoire à l'infarctus du myocarde peut réduire les lésions cardiomyocytaires, atténuer le remodelage indésirable et améliorer les résultats cliniques. Une meilleure compréhension de la phase précoce de cicatrisation post-infarctus facilitera également les stratégies de thérapie cellulaire pour greffer des cellules souches ou stimuler la régénération. Afin d'atteindre cet objectif, les chercheurs doivent mieux caractériser les processus inflammatoires qui suivent l'infarctus et la nécrose myocardique chez l'homme.

Blessure et cicatrisation à médiation cellulaire inflammatoire dans le myocarde infarci

Neutrophiles L'inflammation dans le myocarde infarci est associée à l'induction de molécules d'adhésion endothéliales et à une perméabilité accrue de la microvasculature. La régulation à la hausse des chimiokines, y compris l'interleukine (IL)-8 et la protéine chimioattractante des monocytes (MCP)-1, attire les neutrophiles et les monocytes vers le site de la lésion. La thérapie de reperfusion précoce amplifie cet afflux de cellules inflammatoires et accélère la réponse de guérison à travers les phases de prolifération et de maturation. L'adhésion des neutrophiles à l'endothélium du myocarde infarci se produit dans les minutes qui suivent la reperfusion. Les cardiomyocytes ischémiques sont en outre blessés par les neutrophiles adhérents qui libèrent des espèces réactives de l'oxygène et des protéases destructrices, notamment l'élastase neutrophile humaine (HNE) et la protéinase 3. HNE possède une large gamme de substrats, notamment des composants matriciels comme l'élastine, la fibronectine et le collagène de types III et IV. Les neutrophiles activés obstruent également les microvaisseaux et augmentent la perméabilité endothéliale contribuant à l'œdème myocardique. Le colmatage capillaire et l'obstruction par les neutrophiles activés contribuent à l'échec de la perfusion microvasculaire et à l'augmentation de la taille de l'infarctus dans la zone de « non-refusion ». La déplétion des neutrophiles réduit ce phénomène et la taille de l'infarctus suite à la reperfusion dans les modèles précliniques.

Macrophages dérivés de monocytes

Le recrutement de monocytes dans le myocarde infarci est suivi d'une maturation et d'une différenciation en macrophages : un processus dépendant de facteurs de croissance tels que le facteur de stimulation des colonies de macrophages (M-CSF). Les macrophages ont de multiples rôles dans l'infarctus, notamment (i) l'élimination phagocytaire des cellules mortes et des débris, (ii) la production de facteurs de croissance et de cytokines qui stimulent la croissance des fibroblastes et l'angionéogenèse, et (iii) le renouvellement de la matrice par la production de métalloprotéases matricielles et de leurs inhibiteurs. . Les macrophages résident dans les 24 h suivant l'infarctus et persistent jusqu'à 4 semaines. Pendant cette période, les macrophages régulent la cicatrisation de l'infarctus avec le développement initial du tissu de granulation et la formation subséquente de cicatrices. Des études murines suggèrent que des sous-ensembles distincts de monocytes régulent ces différents processus. Les monocytes arrivant dans les 3 premiers jours mûrissent en macrophages qui récupèrent les débris nécrotiques par l'expression de médiateurs inflammatoires, la protéolyse et la phagocytose, tandis que les monocytes arrivant plus tard donnent naissance à des macrophages qui favorisent les processus de réparation tels que l'angionéogenèse et le dépôt de matrice extracellulaire. L'apoptose est le principal mécanisme déterminant la longévité des neutrophiles dans les sites d'inflammation et d'infarctus. L'engloutissement et la clairance des neutrophiles apoptotiques par les macrophages produisent de puissants signaux anti-inflammatoires, notamment la libération du facteur de croissance transformant (TGF)-β. Combinés à la clairance des fragments de matrice pro-inflammatoires, ces processus entraînent le passage à la réparation tissulaire et à la résolution de la réponse inflammatoire post-infarctus.

L'expression de MCP-1 est augmentée dans le myocarde ischémique après reperfusion et cela représente une proportion substantielle de l'activité chimiotactique des monocytes. Les souris knock-out MCP-1 présentent une infiltration macrophage retardée dans l'infarctus en cours de guérison avec une phase inflammatoire prolongée et un remplacement retardé des cardiomyocytes blessés par du tissu de granulation. Les souris déficientes en MCP-1 ont des infarctus de taille similaire mais un remodelage atténué par rapport aux types sauvages. Les niveaux d'ARNm de MCP-1 sont multipliés par 40 dans le myocarde non infarci et le blocage de la signalisation MCP-1 avec un mutant de délétion de MCP-1 a nettement réduit l'infiltration de macrophages à la fois dans l'infarctus et le myocarde non infarci. Une infiltration généralisée de cellules inflammatoires du myocarde au-delà de la zone non infarcie a été observée dans des échantillons d'autopsie humaine. Le blocage de la signalisation MCP-1 est associé à des taux de survie améliorés et à une dilatation ventriculaire gauche réduite ainsi qu'à une expression réduite du gène du facteur de nécrose tumorale (TNF)-α dans le myocarde non infarci. Ces études indiquent que l'activité des macrophages en dehors de la zone d'infarctus peut contribuer à un remodelage myocardique indésirable après un infarctus du myocarde.

La réponse inflammatoire à l'infarctus du myocarde est nécessairement complexe pour coordonner le développement d'une cicatrice cicatrisante à partir du tissu infarci. Le rôle du macrophage diffère selon sa différenciation et sa localisation dans le myocarde. La manipulation thérapeutique de ce processus de guérison ne viendra que de la compréhension des mécanismes et du ciblage des voies réparatrices. Un traitement immunosuppresseur aveugle dans ce contexte peut entraîner des dommages, comme observé dans les essais avec la méthylprednisolone dans l'infarctus aigu du myocarde.

Imagerie par résonance magnétique dans le suivi de l'inflammation cellulaire

Les particules d'oxyde de fer peuvent être utilisées comme produit de contraste dans l'imagerie par résonance magnétique car elles peuvent altérer les propriétés magnétiques et la relaxation des tissus après l'application d'impulsions de radiofréquence. Ces produits de contraste consistent en un noyau d'oxyde de fer dans une couche de dextrane. Elles peuvent être classées comme « particules d'oxyde de fer superparamagnétiques » (SPIO) constituées de particules de plus de 30 nm de diamètre, ou « particules d'oxyde de fer superparamagnétiques ultra-petites » (USPIO) qui ont un diamètre inférieur à 30 nm. Les USPIO sont absorbés par les cellules du foie, de la rate, de la moelle osseuse et des ganglions lymphatiques. Ils ont la capacité de s'extravaser à travers les capillaires et d'être phagocytés par les cellules inflammatoires tissulaires du système réticulo-endothélial. Ces cellules sont principalement des macrophages, mais il a également été démontré que les neutrophiles absorbent les USPIO. Ce modèle d'IRM améliorée par USPIO peut mettre en évidence des zones d'inflammation dans des modèles d'ostéomyélite vertébrale, d'athérosclérose aortique, d'hyperperfusion induite par l'arthrite, d'encéphalomyélite auto-immune, de néphrite et de néphropathie, d'ischémie cérébrale et d'ischémie rénale.

Données pilotes sur des patients atteints d'infarctus aigu du myocarde

Les chercheurs ont entrepris des études préliminaires de preuve de concept examinant la possibilité d'utiliser des USPIO pour imager le myocarde chez des patients ayant récemment subi un infarctus aigu du myocarde. À ce jour, les chercheurs ont étudié 16 patients après un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST traités par thérapie de reperfusion et ont entrepris des examens d'imagerie par résonance magnétique en série. En réalisant des cartes T2* du myocarde avant et 24 h après l'administration de l'USPIO, les chercheurs ont calculé la valeur R2* (l'inverse de T2*) et l'ont représentée sous la forme d'une carte R2* à code couleur. Cela a démontré une augmentation de 2 à 3 fois de la valeur R2 * dans la zone de l'infarctus et du péri-infarctus. En tant que contrôle négatif, les chercheurs ont observé peu ou pas de changement de la valeur R2* dans le myocarde éloigné du site de l'ischémie ou du muscle squelettique. Le foie démontre une absorption marquée des USPIO avec une augmentation de 3 à 4 fois de la valeur R2*.