RM aprimorada com nanopartículas de ferro na avaliação do infarto do miocárdio (IRNMAN)

Fundo

A aterosclerose coronária é responsável pelo início do enfarte agudo do miocárdio com ruptura da placa levando a trombose coronária aguda e enfarte do miocárdio. O tratamento atual na fase aguda envolve o restabelecimento da permeabilidade do vaso por meio de intervenção coronária percutânea apoiada por terapia antitrombótica. Posteriormente, estatinas, inibidores da enzima conversora de angiotensina e beta-bloqueadores têm benefício prognóstico, mas nenhum tratamento foi desenvolvido com sucesso para atingir as vias inflamatórias pós-infarto.

O músculo cardíaco necrótico desencadeia uma cascata inflamatória que serve para limpar o infarto de células mortas e restos de matriz. O músculo cardíaco humano tem capacidade regenerativa insignificante e, finalmente, a inflamação leva à substituição do tecido danificado por uma cicatriz fibrótica. Aprimorar os mecanismos reparadores após a reação inflamatória ao infarto do miocárdio pode reduzir a lesão dos cardiomiócitos, atenuar o remodelamento adverso e melhorar o resultado clínico. Uma melhor compreensão da fase inicial de cicatrização pós-infarto também facilitará as estratégias de terapia celular para enxertar células-tronco ou estimular a regeneração. Para atingir esse objetivo, os pesquisadores devem caracterizar melhor os processos inflamatórios que seguem o infarto e a necrose miocárdica em humanos.

Lesão mediada por células inflamatórias e cicatrização no miocárdio infartado

Neutrófilos A inflamação no miocárdio infartado está associada à indução de moléculas de adesão endotelial e aumento da permeabilidade da microvasculatura. A regulação positiva de quimiocinas, incluindo interleucina (IL)-8 e proteína quimioatraente de monócitos (MCP)-1, atrai neutrófilos e monócitos para o local da lesão. A terapia de reperfusão precoce amplifica esse influxo de células inflamatórias e acelera a resposta de cicatrização nas fases proliferativa e de maturação. A adesão de neutrófilos ao endotélio do miocárdio infartado ocorre minutos após a reperfusão. Cardiomiócitos isquêmicos são ainda mais danificados por neutrófilos aderentes que liberam espécies reativas de oxigênio e proteases destrutivas, incluindo elastase de neutrófilos humanos (HNE) e proteinase 3. HNE tem uma ampla gama de substratos, incluindo componentes da matriz elastina, fibronectina e colágeno tipos III e IV. Os neutrófilos ativados também obstruem os microvasos e aumentam a permeabilidade endotelial, contribuindo para o edema miocárdico. O entupimento capilar e a obstrução por neutrófilos ativados contribuem para a falha da perfusão microvascular e aumento do tamanho do infarto dentro da zona de "sem refluxo". A depleção de neutrófilos reduz esse fenômeno e o tamanho do infarto após a reperfusão em modelos pré-clínicos.

Macrófagos derivados de monócitos

O recrutamento de monócitos no miocárdio infartado é seguido pela maturação e diferenciação em macrófagos: um processo dependente de fatores de crescimento, como o fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF). Os macrófagos têm múltiplos papéis dentro do infarto, incluindo (i) limpeza fagocitária de células mortas e detritos, (ii) produção de fatores de crescimento e citocinas que estimulam o crescimento de fibroblastos e a angioneogênese, e (iii) renovação da matriz através da produção de metaloproteases da matriz e seus inibidores . Os macrófagos são residentes dentro de 24 horas após o infarto e persistem por até 4 semanas. Durante esse período, os macrófagos regulam a cicatrização do infarto com o desenvolvimento inicial de tecido de granulação e subsequente formação de cicatriz. Estudos murinos sugerem que subconjuntos distintos de monócitos regulam esses diferentes processos. Os monócitos que chegam nos primeiros 3 dias amadurecem em macrófagos que eliminam detritos necróticos através da expressão de mediadores inflamatórios, proteólise e fagocitose, enquanto os monócitos que chegam mais tarde dão origem a macrófagos que promovem processos reparativos, como angioneogênese e deposição de matriz extracelular. A apoptose é o principal mecanismo que determina a longevidade dos neutrófilos em locais de inflamação e infarto. O engolfamento e eliminação de neutrófilos apoptóticos por macrófagos produz sinais anti-inflamatórios potentes, incluindo a liberação do fator de crescimento transformador (TGF)-β. Combinados com a depuração dos fragmentos da matriz pró-inflamatória, esses processos levam à mudança para o reparo tecidual e à resolução da resposta inflamatória pós-infarto.

A expressão de MCP-1 é aumentada no miocárdio isquêmico após a reperfusão e isso é responsável por uma proporção substancial da atividade quimiotática dos monócitos. Camundongos knockout para MCP-1 exibem infiltração de macrófagos retardada no infarto em cicatrização com uma fase inflamatória prolongada e substituição retardada de cardiomiócitos lesionados por tecido de granulação. Os camundongos deficientes em MCP-1 têm infartos de tamanho semelhante, mas remodelação atenuada em comparação com os tipos selvagens. Os níveis de mRNA de MCP-1 aumentaram 40 vezes no miocárdio sem infarto e o bloqueio da sinalização de MCP-1 com um mutante de deleção de MCP-1 reduziu acentuadamente a infiltração de macrófagos tanto no miocárdio com infarto quanto no miocárdio sem infarto. Infiltração generalizada de células inflamatórias miocárdicas além da zona não infartada foi observada em espécimes de autópsia humana. O bloqueio da sinalização MCP-1 está associado a taxas de sobrevivência melhoradas e dilatação ventricular esquerda reduzida, bem como expressão gênica do fator de necrose tumoral (TNF)-α reduzida no miocárdio não infartado. Esses estudos indicam que a atividade de macrófagos fora da zona de infarto pode contribuir para o remodelamento adverso do miocárdio após o infarto do miocárdio.

A resposta inflamatória ao infarto do miocárdio é necessariamente complexa para coordenar o desenvolvimento de uma cicatriz cicatricial a partir do tecido infartado. O papel do macrófago difere dependendo da diferenciação e localização dentro do miocárdio. A manipulação terapêutica desse processo de cura só virá da compreensão dos mecanismos e do direcionamento das vias reparadoras. A terapia imunossupressora indiscriminada nesse cenário pode resultar em danos, conforme observado em ensaios com metilprednisolona no infarto agudo do miocárdio.

Ressonância Magnética no Rastreamento da Inflamação Celular

Partículas de óxido de ferro podem ser usadas como meio de contraste em ressonância magnética, pois podem alterar as propriedades magnéticas e o relaxamento dos tecidos após a aplicação de pulsos de radiofrequência. Esses meios de contraste consistem em um núcleo de óxido de ferro dentro de um revestimento de dextrano. Eles podem ser classificados como "partículas superparamagnéticas de óxido de ferro" (SPIOs), que consistem em partículas com mais de 30 nm de diâmetro, ou "partículas ultrapequenas de óxido de ferro superparamagnético" (USPIOs), que têm menos de 30 nm de diâmetro. USPIOs são captados por células do fígado, baço, medula óssea e gânglios linfáticos. Têm a capacidade de extravasar pelos capilares e serem fagocitados por células inflamatórias teciduais do sistema reticuloendotelial. Essas células são predominantemente macrófagos, mas também foi demonstrado que os neutrófilos absorvem USPIOs. Este modelo de ressonância magnética aprimorada pelo USPIO pode destacar áreas de inflamação em modelos de osteomielite vertebral, aterosclerose aórtica, hiperperfusão induzida por artrite, encefalomielite autoimune, nefrite e nefropatia, isquemia cerebral e isquemia renal.

Dados Pilotos em Pacientes com Infarto Agudo do Miocárdio

Os pesquisadores realizaram estudos preliminares de prova de conceito examinando a possibilidade de usar USPIOs para obter imagens do miocárdio em pacientes que sofreram um infarto agudo do miocárdio recente. Até o momento, os pesquisadores estudaram 16 pacientes após infarto do miocárdio com elevação do segmento ST tratados com terapia de reperfusão e realizaram ressonância magnética seriada. Ao realizar mapas T2* do miocárdio antes e 24 horas após a administração do USPIO, os investigadores calcularam o valor R2* (o ​​inverso de T2*) e o representaram como um mapa R2* codificado por cores. Isso demonstrou um aumento de 2-3 vezes no valor de R2* na área de infarto e peri-infarto. Como controle negativo, os investigadores observaram pouca ou nenhuma alteração no valor de R2* no miocárdio distante do local da isquemia ou do músculo esquelético. O fígado demonstra absorção acentuada de USPIOs com um aumento de 3-4 vezes no valor R2*.