Eisen-Nanopartikel-verstärkte MRT bei der Beurteilung von Myokardinfarkten (IRNMAN)

Hintergrund

Koronare Atherosklerose ist für die Auslösung eines akuten Myokardinfarkts mit Plaque-Ruptur verantwortlich, die zu einer akuten Koronarthrombose und einem Myokardinfarkt führt. Die derzeitige Behandlung in der akuten Phase umfasst die Wiederherstellung der Durchgängigkeit der Gefäße durch eine perkutane Koronarintervention, unterstützt durch eine antithrombotische Therapie. Danach haben Statine, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer und Betablocker allesamt prognostische Vorteile, es wurden jedoch keine Behandlungen entwickelt, die erfolgreich auf die Entzündungswege nach dem Infarkt abzielen.

Der nekrotische Herzmuskel löst eine Entzündungskaskade aus, die dazu dient, den Infarkt von abgestorbenen Zellen und Matrixtrümmern zu befreien. Der menschliche Herzmuskel hat eine vernachlässigbare Regenerationsfähigkeit und letztendlich führt eine Entzündung dazu, dass beschädigtes Gewebe durch eine fibrotische Narbe ersetzt wird. Die Verbesserung der Reparaturmechanismen im Anschluss an die entzündliche Reaktion auf einen Myokardinfarkt kann die Schädigung von Kardiomyozyten verringern, nachteilige Umbauten abschwächen und das klinische Ergebnis verbessern. Ein besseres Verständnis der frühen Heilungsphase nach einem Infarkt wird auch Zelltherapiestrategien zur Transplantation von Stammzellen oder zur Stimulierung der Regeneration erleichtern. Um dieses Ziel zu erreichen, müssen die Forscher die entzündlichen Prozesse, die auf Infarkt und Myokardnekrose beim Menschen folgen, besser charakterisieren.

Durch Entzündungszellen vermittelte Schädigung und Heilung im infarktierten Myokard

Neutrophile Entzündungen im infarzierten Myokard sind mit der Induktion endothelialer Adhäsionsmoleküle und einer erhöhten Permeabilität des Mikrogefäßsystems verbunden. Durch die Hochregulierung von Chemokinen, einschließlich Interleukin (IL)-8 und Monozyten-Chemoattraktivprotein (MCP)-1, werden Neutrophile und Monozyten an die Verletzungsstelle gelockt. Eine frühe Reperfusionstherapie verstärkt diesen Entzündungszelleinstrom und beschleunigt die Heilungsreaktion durch Proliferations- und Reifungsphasen. Die Adhäsion von Neutrophilen am Endothel des infarzierten Myokards erfolgt innerhalb von Minuten nach der Reperfusion. Ischämische Kardiomyozyten werden zusätzlich durch anhaftende Neutrophile geschädigt, die reaktive Sauerstoffspezies und zerstörerische Proteasen freisetzen, darunter humane neutrophile Elastase (HNE) und Proteinase 3. HNE verfügt über ein breites Spektrum an Substraten, darunter Matrixkomponenten Elastin, Fibronektin und Kollagen Typ III und IV. Aktivierte Neutrophile verschließen außerdem Mikrogefäße und erhöhen die Endothelpermeabilität, was zu Myokardödemen führt. Kapillarverstopfungen und -obstruktionen durch aktivierte Neutrophile tragen zum Versagen der mikrovaskulären Perfusion und einer erhöhten Infarktgröße innerhalb der „No-Reflow“-Zone bei. Die Depletion der Neutrophilen reduziert dieses Phänomen und die Infarktgröße nach Reperfusion in präklinischen Modellen.

Von Monozyten abgeleitete Makrophagen

Auf die Rekrutierung von Monozyten im infarzierten Myokard folgt die Reifung und Differenzierung zu Makrophagen: ein Prozess, der von Wachstumsfaktoren wie dem Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (M-CSF) abhängt. Makrophagen spielen im Infarkt mehrere Rollen, darunter (i) die phagozytische Beseitigung abgestorbener Zellen und Trümmer, (ii) die Produktion von Wachstumsfaktoren und Zytokinen, die das Fibroblastenwachstum und die Angioneogenese stimulieren, und (iii) den Matrixumsatz durch die Produktion von Matrix-Metalloproteasen und deren Inhibitoren . Makrophagen sind innerhalb von 24 Stunden nach dem Infarkt resident und bleiben bis zu 4 Wochen bestehen. Während dieser Zeit regulieren Makrophagen die Infarktheilung mit der anfänglichen Entwicklung von Granulationsgewebe und der anschließenden Narbenbildung. Studien an Mäusen legen nahe, dass unterschiedliche Monozyten-Untergruppen diese unterschiedlichen Prozesse regulieren. Innerhalb der ersten drei Tage eintreffende Monozyten reifen zu Makrophagen heran, die nekrotische Trümmer durch Expression von Entzündungsmediatoren, Proteolyse und Phagozytose abfangen, während später eintreffende Monozyten Makrophagen hervorbringen, die Reparaturprozesse wie Angioneogenese und extrazelluläre Matrixablagerung fördern. Apoptose ist der Hauptmechanismus, der die Langlebigkeit von Neutrophilen an Entzündungs- und Infarktstellen bestimmt. Die Aufnahme und Beseitigung apoptotischer Neutrophiler durch Makrophagen führt zu starken entzündungshemmenden Signalen, einschließlich der Freisetzung des transformierenden Wachstumsfaktors (TGF)-β. In Kombination mit der Beseitigung entzündungsfördernder Matrixfragmente treiben diese Prozesse den Übergang zur Gewebereparatur und die Auflösung der Entzündungsreaktion nach dem Infarkt voran.

Die MCP-1-Expression ist im ischämischen Myokard nach der Reperfusion erhöht und dies ist für einen wesentlichen Teil der chemotaktischen Aktivität der Monozyten verantwortlich. MCP-1-Knockout-Mäuse zeigen eine verzögerte Makrophageninfiltration im heilenden Infarkt mit einer verlängerten Entzündungsphase und einem verzögerten Ersatz verletzter Kardiomyozyten durch Granulationsgewebe. Die MCP-1-defizienten Mäuse haben im Vergleich zu Wildtypen ähnlich große Infarkte, aber eine abgeschwächte Remodellierung. Die MCP-1-mRNA-Spiegel sind im Myokard ohne Infarkt um das 40-fache erhöht, und die Blockade der MCP-1-Signalübertragung mit einer Deletionsmutante von MCP-1 reduzierte die Makrophageninfiltration sowohl im Myokard ohne Infarkt als auch im Myokard ohne Infarkt deutlich. In menschlichen Autopsieproben wurde eine weit verbreitete Infiltration myokardialer Entzündungszellen über die nicht infarzierte Zone hinaus beobachtet. Die Blockade der MCP-1-Signalübertragung ist mit verbesserten Überlebensraten und einer verringerten linksventrikulären Dilatation sowie einer verringerten Tumornekrosefaktor (TNF)-α-Genexpression im nicht infarktierten Myokard verbunden. Diese Studien weisen darauf hin, dass die Makrophagenaktivität außerhalb der Infarktzone zu einer nachteiligen Umgestaltung des Myokards nach einem Myokardinfarkt beitragen kann.

Die Entzündungsreaktion auf einen Myokardinfarkt ist zwangsläufig komplex, um die Entwicklung einer heilenden Narbe aus dem infarktierten Gewebe zu koordinieren. Die Rolle des Makrophagen unterscheidet sich je nach Differenzierung und Lage im Myokard. Eine therapeutische Manipulation dieses Heilungsprozesses wird nur möglich sein, wenn wir die Mechanismen verstehen und auf reparative Wege abzielen. Eine wahllose immunsuppressive Therapie in diesem Umfeld kann zu Schäden führen, wie in Studien mit Methylprednisolon bei akutem Myokardinfarkt beobachtet wurde.

Magnetresonanztomographie zur Verfolgung zellulärer Entzündungen

Eisenoxidpartikel können als Kontrastmittel in der Magnetresonanztomographie verwendet werden, da sie die magnetischen Eigenschaften und die Entspannung von Gewebe nach Anwendung von Hochfrequenzimpulsen verändern können. Solche Kontrastmittel bestehen aus einem Eisenoxidkern innerhalb einer Dextranhülle. Sie können als „superparamagnetische Eisenoxidpartikel“ (SPIOs) klassifiziert werden, die aus Partikeln mit einem Durchmesser von mehr als 30 nm bestehen, oder als „ultrakleine superparamagnetische Eisenoxidpartikel“ (USPIOs) mit einem Durchmesser von weniger als 30 nm. USPIOs werden von Zellen der Leber, Milz, Knochenmark und Lymphknoten aufgenommen. Sie haben die Fähigkeit, durch Kapillaren zu extravasieren und von Gewebeentzündungszellen des retikuloendothelialen Systems phagozytiert zu werden. Bei diesen Zellen handelt es sich überwiegend um Makrophagen, es wurde jedoch auch gezeigt, dass Neutrophile USPIOs aufnehmen. Dieses Modell der USPIO-verstärkten MRT kann Entzündungsbereiche in Modellen von vertebraler Osteomyelitis, Aorten-Atherosklerose, Arthritis-induzierter Hyperperfusion, autoimmuner Enzephalomyelitis, Nephritis und Nephropathie, zerebraler Ischämie und renaler Ischämie hervorheben.

Pilotdaten bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt

Die Forscher haben vorläufige Proof-of-Concept-Studien durchgeführt, in denen die Möglichkeit des Einsatzes von USPIOs zur Bildgebung des Myokards bei Patienten untersucht wurde, die kürzlich einen akuten Myokardinfarkt erlitten hatten. Bisher haben die Forscher 16 Patienten nach einem Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung untersucht, die mit Reperfusionstherapie behandelt und serielle Magnetresonanztomographie-Scans durchgeführt wurden. Durch die Erstellung von T2*-Karten des Myokards vor und 24 Stunden nach der USPIO-Verabreichung berechneten die Forscher den R2*-Wert (den Kehrwert von T2*) und stellten ihn als farbcodierte R2*-Karte dar. Dies zeigte einen 2- bis 3-fachen Anstieg des R2*-Wertes im Infarkt- und Periinfarktbereich. Als Negativkontrolle beobachteten die Forscher kaum oder keine Veränderung des R2*-Wertes im Myokard, das von der Ischämiestelle oder dem Skelettmuskel entfernt liegt. Die Leber zeigt eine deutliche Aufnahme von USPIOs mit einem drei- bis vierfachen Anstieg des R2*-Werts.