铁纳米粒子增强 MRI 评估心肌梗死 (IRNMAN)

背景

冠状动脉粥样硬化引起急性心肌梗塞，斑块破裂导致急性冠状动脉血栓形成和心肌梗塞。 目前在急性期的治疗包括通过抗血栓治疗支持的经皮冠状动脉介入治疗重建血管通畅。 此后，他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂和 β 受体阻滞剂均具有预后益处，但尚未成功开发出针对梗塞后炎症通路的治疗方法。

坏死的心肌引发炎症级联，用于清除死细胞和基质碎片的梗塞。 人类心肌的再生能力可以忽略不计，最终炎症会导致受损组织被纤维化疤痕替代。 增强心肌梗死炎症反应后的修复机制可以减少心肌细胞损伤，减轻不良重塑并改善临床结果。 更好地了解梗塞后早期愈合阶段也将促进细胞治疗策略以植入干细胞或刺激再生。 为了实现这一目标，研究人员必须更好地描述人类梗塞和心肌坏死后的炎症过程。

炎症细胞介导的梗死心肌损伤和愈合

中性粒细胞梗塞心肌内的炎症与内皮粘附分子的诱导和微血管系统通透性增强有关。 包括白细胞介素 (IL)-8 和单核细胞趋化蛋白 (MCP)-1 在内的趋化因子的上调将中性粒细胞和单核细胞吸引到损伤部位。 早期再灌注治疗会放大这种炎症细胞流入，并通过增殖和成熟阶段加速愈合反应。 中性粒细胞粘附到梗死心肌的内皮细胞会在再灌注后几分钟内发生。 粘附的中性粒细胞进一步损伤缺血性心肌细胞，这些中性粒细胞释放活性氧和破坏性蛋白酶，包括人中性粒细胞弹性蛋白酶 (HNE) 和蛋白酶 3。HNE 具有广泛的底物，包括基质成分弹性蛋白、纤连蛋白和 III 型和 IV 型胶原蛋白。 活化的中性粒细胞还会阻塞微血管并增加内皮细胞的通透性，从而导致心肌水肿。 毛细血管堵塞和激活的中性粒细胞阻塞导致微血管灌注失败和“无复流”区梗死面积增加。 在临床前模型中再灌注后，中性粒细胞耗竭减少了这种现象和梗塞面积。

单核细胞来源的巨噬细胞

单核细胞募集到梗塞心肌后，会成熟并分化为巨噬细胞：这一过程依赖于巨噬细胞集落刺激因子 (M-CSF) 等生长因子。 巨噬细胞在梗塞中具有多种作用，包括 (i) 吞噬细胞清除死细胞和碎片，(ii) 产生刺激成纤维细胞生长和血管生成的生长因子和细胞因子，以及 (iii) 通过产生基质金属蛋白酶及其抑制剂进行基质更新. 巨噬细胞在梗死后 24 小时内驻留并持续长达 4 周。 在此期间，巨噬细胞通过肉芽组织的初始发育和随后的疤痕形成来调节梗塞愈合。 小鼠研究表明，不同的单核细胞亚群调节这些不同的过程。 前 3 天内到达的单核细胞成熟为巨噬细胞，通过炎症介质表达、蛋白水解和吞噬作用清除坏死碎片，而稍后到达的单核细胞则产生巨噬细胞，促进血管新生和细胞外基质沉积等修复过程。 细胞凋亡是决定炎症和梗塞部位中性粒细胞寿命的主要机制。 巨噬细胞吞噬和清除凋亡中性粒细胞会产生有效的抗炎信号，包括释放转化生长因子 (TGF)-β。 结合促炎基质碎片的清除，这些过程推动了向组织修复和梗塞后炎症反应消退的转变。

再灌注后缺血心肌中 MCP-1 表达增加，这占单核细胞趋化活性的很大一部分。 MCP-1 基因敲除小鼠在愈合梗塞中表现出延迟的巨噬细胞浸润，伴有延长的炎症期和延迟用肉芽组织替代受损的心肌细胞。 与野生型相比，MCP-1 缺陷小鼠具有相似大小的梗塞，但重塑减弱。 MCP-1 mRNA 水平在非梗塞心肌内增加了 40 倍，并且用 MCP-1 的缺失突变体阻断 MCP-1 信号传导显着减少了梗塞和非梗塞心肌内的巨噬细胞浸润。 在人体解剖标本中观察到非梗塞区以外广泛的心肌炎性细胞浸润。 阻断 MCP-1 信号与提高存活率和减少左心室扩张以及减少非梗塞心肌中的肿瘤坏死因子 (TNF)-α 基因表达有关。 这些研究表明，梗死区外的巨噬细胞活动可能导致心肌梗死后的不良心肌重构。

对心肌梗塞的炎症反应必然是复杂的，以协调梗塞组织愈合疤痕的发展。 巨噬细胞的作用因心肌内的分化和位置而异。 这种愈合过程的治疗操作只能来自对机制的理解和针对修复途径的研究。 在这种情况下，不加区别地进行免疫抑制治疗可能会造成伤害，正如在急性心肌梗死中使用甲基强的松龙进行的试验中所观察到的那样。

跟踪细胞炎症的磁共振成像

氧化铁颗粒可用作磁共振成像中的造影剂，因为它们可以在应用射频脉冲后改变组织的磁性和松弛。 这种造影剂由葡聚糖涂层内的氧化铁核心组成。 它们可归类为由直径超过 30 纳米的颗粒组成的“超顺磁性氧化铁颗粒”(SPIO)，或直径小于 30 纳米的“超小超顺磁性氧化铁颗粒”(USPIO)。 USPIOs 被肝脏、脾脏、骨髓和淋巴结的细胞吸收。 它们具有通过毛细血管外渗并被网状内皮系统的组织炎性细胞吞噬的能力。 这些细胞主要是巨噬细胞，但中性粒细胞也被证明可以吸收 USPIO。 这种 USPIO 增强 MRI 模型可以突出显示椎骨骨髓炎、主动脉粥样硬化、关节炎引起的过度灌注、自身免疫性脑脊髓炎、肾炎和肾病、脑缺血和肾缺血模型中的炎症区域。

急性心肌梗死患者的试点数据

研究人员已经进行了初步的概念验证研究，以检验使用 USPIO 对最近患有急性心肌梗死的患者的心肌成像的可能性。 迄今为止，研究人员已经研究了 16 名接受再灌注治疗的 ST 段抬高型心肌梗死患者，并进行了系列磁共振成像扫描。 通过在 USPIO 给药之前和之后 24 小时绘制心肌的 T2* 图，研究人员计算了 R2* 值（T2* 的倒数）并将其表示为颜色编码的 R2* 图。 这表明梗塞和梗塞周围区域的 R2* 值增加了 2-3 倍。 作为阴性对照，研究人员观察到远离缺血或骨骼肌部位的心肌的 R2* 值几乎没有变化或没有变化。 肝脏表现出对 USPIO 的显着摄取，R2* 值增加了 3-4 倍。