Resonancia magnética mejorada con nanopartículas de hierro en la evaluación del infarto de miocardio (IRNMAN)

Fondo

La aterosclerosis coronaria es responsable del inicio del infarto agudo de miocardio con ruptura de la placa que conduce a la trombosis coronaria aguda y al infarto de miocardio. El tratamiento actual en la fase aguda consiste en restablecer la permeabilidad de los vasos mediante intervención coronaria percutánea apoyada en terapia antitrombótica. Posteriormente, las estatinas, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores beta tienen un beneficio pronóstico, pero no se han desarrollado tratamientos exitosos para atacar las vías inflamatorias posteriores al infarto.

El músculo cardíaco necrótico provoca una cascada inflamatoria que sirve para limpiar el infarto de células muertas y restos de matriz. El músculo cardíaco humano tiene una capacidad regenerativa insignificante y, en última instancia, la inflamación conduce al reemplazo del tejido dañado con una cicatriz fibrótica. Mejorar los mecanismos de reparación después de la reacción inflamatoria del infarto de miocardio puede reducir la lesión de los cardiomiocitos, atenuar la remodelación adversa y mejorar el resultado clínico. Una mejor comprensión de la fase de curación temprana posterior al infarto también facilitará las estrategias de terapia celular para injertar células madre o estimular la regeneración. Para lograr este objetivo, los investigadores deben caracterizar mejor los procesos inflamatorios que siguen al infarto y la necrosis miocárdica en humanos.

Lesión mediada por células inflamatorias y curación en el miocardio infartado

Neutrófilos La inflamación dentro del miocardio infartado se asocia con la inducción de moléculas de adhesión endotelial y una mayor permeabilidad de la microvasculatura. La regulación positiva de las quimiocinas, incluida la interleucina (IL)-8 y la proteína quimioatrayente de monocitos (MCP)-1, atrae neutrófilos y monocitos al sitio de la lesión. La terapia de reperfusión temprana amplifica este flujo de células inflamatorias y acelera la respuesta de curación a través de las fases de proliferación y maduración. La adhesión de neutrófilos al endotelio del miocardio infartado se produce minutos después de la reperfusión. Los cardiomiocitos isquémicos se dañan aún más por los neutrófilos adherentes que liberan especies reactivas de oxígeno y proteasas destructivas, incluidas la elastasa de neutrófilos humanos (HNE) y la proteinasa 3. La HNE tiene una amplia gama de sustratos, incluidos los componentes de la matriz elastina, fibronectina y colágeno tipos III y IV. Los neutrófilos activados también ocluyen los microvasos y aumentan la permeabilidad endotelial, lo que contribuye al edema de miocardio. El taponamiento y la obstrucción de los capilares por neutrófilos activados contribuyen a la falla de la perfusión microvascular y al aumento del tamaño del infarto dentro de la zona de "sin reflujo". El agotamiento de neutrófilos reduce este fenómeno y el tamaño del infarto después de la reperfusión en modelos preclínicos.

Macrófagos derivados de monocitos

El reclutamiento de monocitos en el miocardio infartado es seguido por la maduración y diferenciación en macrófagos: un proceso que depende de factores de crecimiento como el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF). Los macrófagos tienen múltiples funciones dentro del infarto, que incluyen (i) la eliminación fagocítica de células muertas y desechos, (ii) la producción de factores de crecimiento y citocinas que estimulan el crecimiento de fibroblastos y la angioneogénesis, y (iii) el recambio de matriz a través de la producción de metaloproteasas de matriz y sus inhibidores. . Los macrófagos residen dentro de las 24 h posteriores al infarto y persisten hasta por 4 semanas. Durante este período, los macrófagos regulan la curación del infarto con el desarrollo inicial de tejido de granulación y la subsiguiente formación de cicatrices. Los estudios murinos sugieren que distintos subconjuntos de monocitos regulan estos diferentes procesos. Los monocitos que llegan dentro de los primeros 3 días maduran y se convierten en macrófagos que eliminan los desechos necróticos a través de la expresión de mediadores inflamatorios, proteolisis y fagocitosis, mientras que los monocitos que llegan más tarde dan lugar a macrófagos que promueven procesos de reparación como la angioneogénesis y el depósito de matriz extracelular. La apoptosis es el principal mecanismo que determina la longevidad de los neutrófilos en los sitios de inflamación e infarto. La absorción y eliminación de neutrófilos apoptóticos por parte de los macrófagos produce potentes señales antiinflamatorias, incluida la liberación del factor de crecimiento transformante (TGF)-β. Combinados con la eliminación de fragmentos de la matriz proinflamatoria, estos procesos impulsan el cambio a la reparación tisular y la resolución de la respuesta inflamatoria posterior al infarto.

La expresión de MCP-1 aumenta en el miocardio isquémico después de la reperfusión y esto explica una proporción sustancial de la actividad quimiotáctica de los monocitos. Los ratones knockout para MCP-1 exhiben una infiltración de macrófagos retardada en el infarto de curación con una fase inflamatoria prolongada y un reemplazo retardado de los cardiomiocitos lesionados con tejido de granulación. Los ratones deficientes en MCP-1 tienen infartos de tamaño similar pero una remodelación atenuada en comparación con los tipos salvajes. Los niveles de ARNm de MCP-1 aumentan 40 veces en el miocardio no infartado y el bloqueo de la señalización de MCP-1 con un mutante de deleción de MCP-1 reduce notablemente la infiltración de macrófagos tanto en el miocardio infartado como en el no infartado. Se ha observado una infiltración generalizada de células inflamatorias miocárdicas más allá de la zona no infartada en muestras de autopsias humanas. El bloqueo de la señalización de MCP-1 se asocia con mejores tasas de supervivencia y una reducción de la dilatación del ventrículo izquierdo, así como una reducción de la expresión del gen del factor de necrosis tumoral (TNF)-α en el miocardio no infartado. Estos estudios indican que la actividad de los macrófagos fuera de la zona del infarto puede contribuir a una remodelación miocárdica adversa después de un infarto de miocardio.

La respuesta inflamatoria al infarto de miocardio es necesariamente compleja para coordinar el desarrollo de una cicatriz de curación del tejido infartado. El papel del macrófago difiere según la diferenciación y la ubicación dentro del miocardio. La manipulación terapéutica de este proceso de curación solo vendrá de la comprensión de los mecanismos y de la orientación de las vías de reparación. La terapia inmunosupresora indiscriminada en este contexto puede resultar perjudicial, como se observó en los ensayos con metilprednisolona en el infarto agudo de miocardio.

Imágenes de resonancia magnética en el seguimiento de la inflamación celular

Las partículas de óxido de hierro se pueden utilizar como medio de contraste en la resonancia magnética, ya que pueden alterar las propiedades magnéticas y la relajación de los tejidos después de la aplicación de pulsos de radiofrecuencia. Dichos medios de contraste consisten en un núcleo de óxido de hierro dentro de una capa de dextrano. Se pueden clasificar como "partículas de óxido de hierro superparamagnéticas" (SPIO) que consisten en partículas de más de 30 nm de diámetro, o "partículas de óxido de hierro superparamagnéticas ultrapequeñas" (USPIO) que tienen menos de 30 nm de diámetro. Los USPIO son absorbidos por las células del hígado, el bazo, la médula ósea y los ganglios linfáticos. Tienen la capacidad de extravasarse a través de los capilares y ser fagocitados por las células inflamatorias tisulares del sistema reticuloendotelial. Estas células son predominantemente macrófagos, pero también se ha demostrado que los neutrófilos captan USPIO. Este modelo de resonancia magnética mejorada con USPIO puede resaltar áreas de inflamación en modelos de osteomielitis vertebral, aterosclerosis aórtica, hiperperfusión inducida por artritis, encefalomielitis autoinmune, nefritis y nefropatía, isquemia cerebral e isquemia renal.

Datos piloto en pacientes con infarto agudo de miocardio

Los investigadores han realizado estudios preliminares de prueba de concepto que examinan la posibilidad de usar USPIO para obtener imágenes del miocardio en pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio reciente. Hasta la fecha, los investigadores han estudiado a 16 pacientes después de un infarto de miocardio con elevación del segmento ST tratados con terapia de reperfusión y han realizado exploraciones de imágenes por resonancia magnética en serie. Al realizar mapas T2* del miocardio antes y 24 horas después de la administración de USPIO, los investigadores calcularon el valor R2* (el inverso de T2*) y lo representaron como un mapa R2* codificado por colores. Esto demostró un aumento de 2-3 veces en el valor de R2* en el área de infarto y periinfarto. Como control negativo, los investigadores han observado poco o ningún cambio en el valor de R2* en el miocardio alejado del sitio de la isquemia o del músculo esquelético. El hígado demuestra una captación marcada de USPIO con un aumento de 3 a 4 veces en el valor de R2*.