IRon nanopartikel forbedret MR i vurderingen af ​​myokardieinfarkt (IRNMAN)

Baggrund

Koronar åreforkalkning er ansvarlig for initieringen af ​​akut myokardieinfarkt med plakruptur, der fører til akut koronar trombose og myokardieinfarkt. Nuværende behandling i den akutte fase involverer genetablering af karåbenhed ved perkutan koronar intervention understøttet af antitrombotisk terapi. Derefter har statiner, angiotensin-konverterende enzymhæmmere og beta-blokade alle prognostiske fordele, men ingen behandlinger er blevet udviklet med succes til at målrette post-infarkt inflammatoriske veje.

Nekrotisk hjertemuskel fremkalder en inflammatorisk kaskade, der tjener til at rense infarktet for døde celler og matrixaffald. Menneskelig hjertemuskel har ubetydelig regenerativ kapacitet, og i sidste ende fører betændelse til udskiftning af beskadiget væv med et fibrotisk ar. Forbedring af reparative mekanismer efter den inflammatoriske reaktion på myokardieinfarkt kan reducere kardiomyocytskade, dæmpe uønsket ombygning og forbedre det kliniske resultat. En bedre forståelse af den tidlige post-infarkthelingsfase vil også lette celleterapistrategier til at indpode stamceller eller stimulere regenerering. For at nå dette mål skal efterforskerne bedre karakterisere de inflammatoriske processer, der følger efter infarkt og myokardienekrose hos mennesker.

Inflammatorisk cellemedieret skade og heling i det infarkterede myokardium

Neutrofiler Inflammation i det infarkterede myokardium er forbundet med induktion af endoteladhæsionsmolekyler og øget permeabilitet af mikrovaskulaturen. Opregulering af kemokiner inklusive interleukin (IL)-8 og monocyt kemoattraktant protein (MCP)-1 tiltrækker neutrofiler og monocytter til skadestedet. Tidlig reperfusionsterapi forstærker denne inflammatoriske celletilstrømning og accelererer helingsreaktionen gennem proliferative og modningsfaser. Neutrofil adhæsion til endotel af infarkt myokardium sker inden for få minutter efter reperfusion. Iskæmiske kardiomyocytter skades yderligere af adhærente neutrofiler, der frigiver reaktive oxygenarter og destruktive proteaser, herunder human neutrofil elastase (HNE) og proteinase 3. HNE har en bred vifte af substrater, herunder matrixkomponenter elastin, fibronectin og kollagen type III og IV. Aktiverede neutrofiler okkluderer også mikrokar og øger endotelpermeabiliteten, hvilket bidrager til myokardieødem. Kapillærtilstopning og obstruktion af aktiverede neutrofiler bidrager til svigt af mikrovaskulær perfusion og øget infarktstørrelse inden for 'no-reflow'-zonen. Neutrofildepletering reducerer dette fænomen og infarktstørrelsen efter reperfusion i prækliniske modeller.

Monocyt-afledte makrofager

Rekruttering af monocytter til det infarkterede myokardium efterfølges af modning og differentiering til makrofager: en proces afhængig af vækstfaktorer såsom makrofagkolonistimulerende faktor (M-CSF). Makrofager har flere roller inden for infarktet, herunder (i) fagocytisk clearance af døde celler og affald, (ii) produktion af vækstfaktorer og cytokiner, der stimulerer fibroblastvækst og angioneogenese, og (iii) matrixomsætning gennem produktion af matrixmetalloproteaser og deres inhibitorer . Makrofager er bosiddende inden for 24 timer efter infarkt og varer i op til 4 uger. I denne periode regulerer makrofager infarktheling med den indledende udvikling af granulationsvæv og efterfølgende ardannelse. Murine undersøgelser tyder på, at forskellige monocytundergrupper regulerer disse forskellige processer. Monocytter, der ankommer inden for de første 3 dage, modnes til makrofager, der fjerner nekrotisk affald gennem inflammatorisk mediatorekspression, proteolyse og fagocytose, mens monocytter, der ankommer senere, giver anledning til makrofager, som fremmer reparative processer såsom angioneogenese og ekstracellulær matrixaflejring. Apoptose er den primære mekanisme, der bestemmer levetiden af ​​neutrofiler på steder med inflammation og infarkt. Opslugning og clearance af apoptotiske neutrofiler af makrofager producerer kraftige antiinflammatoriske signaler, herunder frigivelse af transformerende vækstfaktor (TGF)-β. Kombineret med clearance af pro-inflammatoriske matrixfragmenter driver disse processer overgangen til vævsreparation og opløsning af den post-infarkt inflammatoriske respons.

MCP-1-ekspression øges i iskæmisk myokardium efter reperfusion, og dette tegner sig for en væsentlig del af den monocytkemotaktiske aktivitet. MCP-1 knockout-mus udviser forsinket makrofaginfiltration i det helbredende infarkt med en forlænget inflammatorisk fase og forsinket udskiftning af beskadigede kardiomyocytter med granulationsvæv. De MCP-1-mangelfulde mus har infarkter af samme størrelse, men svækket ombygning sammenlignet med vilde typer. MCP-1 mRNA-niveauer øges 40 gange i ikke-infarkt myokardium og blokering af MCP-1-signalering med en deletionsmutant af MCP-1 markant reduceret makrofaginfiltration både i infarkt og ikke-infarkt myokardium. Udbredt myokardieinflammatorisk celleinfiltration ud over den ikke-infarkterede zone er blevet observeret i humane obduktionsprøver. Blokering af MCP-1-signalering er forbundet med forbedrede overlevelsesrater og reduceret venstre ventrikulær dilatation samt reduceret tumornekrosefaktor (TNF)-α genekspression i det ikke-infarkterede myokardium. Disse undersøgelser indikerer, at makrofagaktivitet uden for infarktzonen kan bidrage til ugunstig myokardieomdannelse efter myokardieinfarkt.

Den inflammatoriske reaktion på myokardieinfarkt er nødvendigvis kompleks for at koordinere udviklingen af ​​et helbredende ar fra infarktvæv. Makrofagens rolle er forskellig afhængig af differentiering og placering i myokardiet. Terapeutisk manipulation af denne helingsproces vil kun komme fra forståelse af mekanismer og målretning af reparative veje. Tilfældig immunsuppressiv terapi i denne indstilling kan resultere i skade som observeret i forsøg med methylprednisolon ved akut myokardieinfarkt.

Magnetisk resonansbilleddannelse til sporing af cellulær inflammation

Jernoxidpartikler kan bruges som kontrastmiddel i magnetisk resonansbilleddannelse, da de kan ændre de magnetiske egenskaber og afslapning af væv efter påføring af radiofrekvensimpulser. Sådanne kontrastmidler består af en jernoxidkerne i en dextranbelægning. De kan klassificeres som "superparamagnetiske jernoxidpartikler" (SPIO'er), der består af partikler over 30 nm i diameter, eller "ultrasmå superparamagnetiske jernoxidpartikler" (USPIOs), som er under 30 nm i diameter. USPIO'er optages af celler i leveren, milten, knoglemarven og lymfeknuderne. De har kapacitet til at ekstravasere gennem kapillærer og fagocyteres af vævsinflammatoriske celler i retikuloendotelsystemet. Disse celler er overvejende makrofager, men neutrofiler har også vist sig at optage USPIO'er. Denne model af USPIO-forstærket MR kan fremhæve områder af inflammation i modeller af vertebral osteomyelitis, aorta aterosklerose, arthritis-induceret hyperperfusion, autoimmun encephalomyelitis, nefritis og nefropati, cerebral iskæmi og nyreiskæmi.

Pilotdata hos patienter med akut myokardieinfarkt

Efterforskerne har foretaget foreløbige proof-of-concept-undersøgelser, der undersøgte muligheden for at bruge USPIO'er til at afbilde myokardiet hos patienter, der har pådraget sig et nyligt akut myokardieinfarkt. Til dato har efterforskerne undersøgt 16 patienter efter ST-segment elevation myokardieinfarkt behandlet med reperfusionsterapi og foretaget seriel magnetisk resonansbilledscanning. Ved at foretage T2*-kort af myokardiet før og 24 timer efter USPIO-administration, beregnede efterforskerne R2*-værdien (det omvendte af T2*) og repræsenterede dette som et farvekodet R2*-kort. Dette viste en 2-3 gange stigning i R2*-værdien i infarkt- og peri-infarktområdet. Som en negativ kontrol har efterforskerne observeret ringe eller ingen ændring i R2*-værdien i myokardium fjernt fra stedet for iskæmi eller skeletmuskulatur. Leveren viser markant optagelse af USPIO'er med en 3-4 gange stigning i R2* værdi.