IRon nanorészecskékkel javított MRI a szívinfarktus felmérésében (IRNMAN)

Háttér

A szívkoszorúér atherosclerosis felelős az akut szívizominfarktus kiváltásáért, melynek plakkszakadása akut koszorúér-trombózishoz és szívinfarktushoz vezet. A jelenlegi kezelés az akut fázisban magában foglalja az ér átjárhatóságának helyreállítását perkután koszorúér beavatkozással, amelyet antitrombotikus terápia támogat. Ezt követően a sztatinok, az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók és a béta-blokkolók mind prognosztikai előnyökkel járnak, de nem sikerült olyan kezelést kifejleszteni, amely az infarktus utáni gyulladásos útvonalakat megcélozná.

A nekrotikus szívizom gyulladásos kaszkádot vált ki, amely arra szolgál, hogy megtisztítsa az infarktust az elhalt sejtektől és a mátrixtörmeléktől. Az emberi szívizomnak elhanyagolható regenerációs képessége van, és végső soron a gyulladás a sérült szövet fibrotikus heggel való helyettesítéséhez vezet. A szívinfarktusra adott gyulladásos reakciót követő reparatív mechanizmusok fokozása csökkentheti a szívizomsejtek károsodását, mérsékelheti a káros remodellinget és javíthatja a klinikai kimenetelt. Az infarktus utáni korai gyógyulási szakasz jobb megértése megkönnyíti az őssejtek beültetésére vagy a regeneráció serkentésére szolgáló sejtterápiás stratégiákat is. A cél elérése érdekében a kutatóknak jobban jellemezniük kell az infarktust és a szívizomelhalást követő gyulladásos folyamatokat emberben.

Gyulladásos sejt által közvetített sérülés és gyógyulás az infarktusos szívizomban

Neutrophilek Az infarktusos szívizom gyulladása az endothel adhéziós molekulák indukciójával és a mikrovaszkulatúra fokozott permeabilitásával jár. A kemokinek, köztük az interleukin (IL)-8 és a monocita kemoattraktáns fehérje (MCP)-1 fokozott szabályozása a neutrofileket és a monocitákat a sérülés helyére vonzza. A korai reperfúziós terápia felerősíti ezt a gyulladásos sejtbeáramlást, és felgyorsítja a gyógyulási választ a proliferációs és érési fázisokon keresztül. A neutrofilek adhéziója az infarktusos szívizom endotéliumához a reperfúzió után perceken belül megtörténik. Az ischaemiás szívizomsejteket tovább sértik a tapadó neutrofilek, amelyek reaktív oxigénfajtákat és destruktív proteázokat szabadítanak fel, beleértve a humán neutrofil elasztázt (HNE) és a proteináz 3-at. A HNE szubsztrátjainak széles skálája van, beleértve az elasztint, a fibronektint és a III. és IV. típusú kollagént. Az aktivált neutrofilek a mikroereket is elzárják, és növelik az endothel permeabilitását, ami hozzájárul a szívizom ödémához. A kapillárisok eltömődése és az aktivált neutrofilek általi elzáródás hozzájárul a mikrovaszkuláris perfúzió kudarcához és az infarktus méretének növekedéséhez a „no-reflow” zónában. A neutrofil depléció csökkenti ezt a jelenséget és az infarktus méretét a reperfúziót követően a preklinikai modellekben.

Monocita eredetű makrofágok

A monociták infarktusos szívizomba való toborzását érés és makrofágokká történő differenciálódás követi: ez a folyamat olyan növekedési faktoroktól függ, mint a makrofág-kolónia stimuláló faktor (M-CSF). A makrofágok többféle szerepet játszanak az infarktusban, beleértve (i) az elhalt sejtek és törmelékek fagocita kiürülését, (ii) növekedési faktorok és citokinek termelését, amelyek stimulálják a fibroblasztok növekedését és az angioneogenezist, és (iii) a mátrix cseréjét a mátrix metalloproteázok és inhibitoraik termelésén keresztül. . A makrofágok az infarktus után 24 órán belül jelen vannak, és legfeljebb 4 hétig fennmaradnak. Ebben az időszakban a makrofágok szabályozzák az infarktus gyógyulását a granulációs szövet kezdeti fejlődésével és az azt követő hegképződéssel. Az egereken végzett vizsgálatok azt sugallják, hogy különböző monocita alcsoportok szabályozzák ezeket a különböző folyamatokat. Az első 3 napon belül érkező monociták makrofágokká érnek, amelyek megkötik a nekrotikus törmeléket a gyulladásos mediátor expressziója, proteolízise és fagocitózisa révén, míg a később érkező monociták makrofágokat eredményeznek, amelyek elősegítik a reparatív folyamatokat, például az angioneogenezist és az extracelluláris mátrix lerakódását. Az apoptózis az elsődleges mechanizmus, amely meghatározza a neutrofilek hosszú élettartamát a gyulladás és az infarktus helyén. Az apoptotikus neutrofilek makrofágok általi bekebelezése és kiürítése erős gyulladásgátló jeleket produkál, beleértve a transzformáló növekedési faktor (TGF)-β felszabadulását. A gyulladást elősegítő mátrix fragmentumok kiürítésével kombinálva ezek a folyamatok a szövetek helyreállítására való átállást és az infarktus utáni gyulladásos válasz megszűnését eredményezik.

Az MCP-1 expressziója megnövekszik az ischaemiás szívizomban a reperfúziót követően, és ez a monocita kemotaktikus aktivitásának jelentős hányadáért felelős. Az MCP-1 knockout egerek késleltetett makrofág-infiltrációt mutatnak a gyógyuló infarktusban, elhúzódó gyulladásos fázissal és a sérült kardiomiociták granulációs szövettel való késleltetett helyettesítésével. Az MCP-1 hiányos egerek hasonló méretű infarktussal rendelkeznek, de a vad típusokhoz képest gyengítették az átépülést. Az MCP-1 mRNS szintje 40-szeresére nőtt a nem infarktusos szívizomban, és az MCP-1 jelátvitel blokkolása az MCP-1 deléciós mutánsával jelentősen csökkentette a makrofág infiltrációt mind az infarktusos, mind a nem infarktusos szívizomban. A nem infarktusos zónán túl kiterjedt szívizom gyulladásos sejtinfiltrációt figyeltek meg humán boncolási mintákban. Az MCP-1 jelátvitel blokkolása a jobb túlélési arányokkal és a bal kamrai dilatáció csökkenésével, valamint a tumor nekrózis faktor (TNF)-α génexpressziójának csökkenésével jár a nem infarktusos szívizomban. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy az infarktuszónán kívüli makrofág-aktivitás hozzájárulhat a szívizominfarktust követő kedvezőtlen szívizom-remodellinghez.

A szívinfarktusra adott gyulladásos válasz szükségszerűen összetett ahhoz, hogy összehangolja az infarktusos szövetből származó gyógyuló heg kialakulását. A makrofág szerepe a differenciálódástól és a szívizomban való elhelyezkedéstől függően eltérő. Ennek a gyógyulási folyamatnak a terápiás manipulálása csak a mechanizmusok megértésével és a reparatív utak megcélzásával érhető el. A válogatás nélküli immunszuppresszív terápia ebben a helyzetben károsodást okozhat, amint azt a metilprednizolonnal végzett vizsgálatok során megfigyelték akut miokardiális infarktusban.

Mágneses rezonancia képalkotás a sejtgyulladás nyomon követésében

A vas-oxid részecskék kontrasztanyagként használhatók a mágneses rezonancia képalkotásban, mivel megváltoztathatják a szövetek mágneses tulajdonságait és relaxációját rádiófrekvenciás impulzusok alkalmazása után. Az ilyen kontrasztanyagok egy vas-oxid magból állnak a dextrán bevonatban. A 30 nm-nél nagyobb átmérőjű részecskékből álló "szuperparamágneses vas-oxid részecskék" (SPIO-k) vagy a 30 nm-nél kisebb átmérőjű "ultramall szuperparamágneses vas-oxid részecskék" (USPIO-k) kategóriába sorolhatók. Az USPIO-kat a máj, a lép, a csontvelő és a nyirokcsomók sejtjei veszik fel. Képesek a kapillárisokon keresztül extravazálni, és a retikuloendoteliális rendszer szöveti gyulladásos sejtjei által fagocitózni. Ezek a sejtek túlnyomórészt makrofágok, de kimutatták, hogy a neutrofilek is felveszik az USPIO-kat. Az USPIO-val továbbfejlesztett MRI-modell kiemelheti a gyulladásos területeket a csigolya osteomyelitis, aorta atherosclerosis, arthritis által kiváltott hiperperfúzió, autoimmun encephalomyelitis, nephritis és nephropathia, agyi ischaemia és vese ischaemia modellekben.

Kísérleti adatok akut szívinfarktusban szenvedő betegekről

A kutatók előzetes elméleti bizonyítási tanulmányokat végeztek, amelyek megvizsgálják az USPIO-k alkalmazásának lehetőségét a szívizom leképezésére olyan betegeknél, akik a közelmúltban akut miokardiális infarktuson estek át. Eddig a kutatók 16 ST-szegmens elevációval járó szívizominfarktus után reperfúziós terápiával kezelt beteget tanulmányoztak, és sorozatos mágneses rezonancia képalkotást végeztek. A szívizom T2* térképének elkészítésével az USPIO beadása előtt és 24 órával utána a vizsgálók kiszámították az R2* értéket (a T2* inverze), és ezt színkódolt R2* térképként ábrázolták. Ez az R2* érték 2-3-szoros növekedését mutatta az infarktusos és periinfarktusos területen. Negatív kontrollként a vizsgálók alig vagy egyáltalán nem változtak az R2*-értékben az ischaemia helyétől vagy a vázizomzattól távol eső szívizomban. A máj jelentős USPIO-felvételt mutat, az R2*-érték 3-4-szeres növekedésével.