MRI wzmocnione nanocząsteczkami IRon w ocenie zawału mięśnia sercowego (IRNMAN)

Tło

Miażdżyca tętnic wieńcowych jest odpowiedzialna za inicjację ostrego zawału mięśnia sercowego z pęknięciem blaszki prowadzącej do ostrej zakrzepicy wieńcowej i zawału mięśnia sercowego. Obecne leczenie w ostrej fazie polega na przywróceniu drożności naczynia poprzez przezskórną interwencję wieńcową wspomaganą terapią przeciwzakrzepową. Następnie wszystkie statyny, inhibitory konwertazy angiotensyny i beta-adrenolityki przynoszą korzyści prognostyczne, ale nie opracowano skutecznej terapii ukierunkowanej na pozawałowe szlaki zapalne.

Martwiczy mięsień sercowy wywołuje kaskadę zapalną, która służy do oczyszczenia zawału z martwych komórek i resztek macierzy. Mięsień sercowy człowieka ma znikomą zdolność regeneracyjną i ostatecznie stan zapalny prowadzi do zastąpienia uszkodzonej tkanki włóknistą blizną. Wzmocnienie mechanizmów naprawczych po reakcji zapalnej na zawał mięśnia sercowego może zmniejszyć uszkodzenie kardiomiocytów, złagodzić niekorzystną przebudowę i poprawić wyniki kliniczne. Lepsze zrozumienie wczesnej fazy gojenia po zawale ułatwi również strategie terapii komórkowej w celu wszczepienia komórek macierzystych lub stymulowania regeneracji. Aby osiągnąć ten cel, badacze muszą lepiej scharakteryzować procesy zapalne, które następują po zawale i martwicy mięśnia sercowego u ludzi.

Uszkodzenie i gojenie w zawale mięśnia sercowego za pośrednictwem komórek zapalnych

Neutrofile Zapalenie w obrębie zawału mięśnia sercowego jest związane z indukcją śródbłonkowych cząsteczek adhezyjnych i zwiększoną przepuszczalnością naczyń mikrokrążenia. Zwiększona regulacja chemokin, w tym interleukiny (IL)-8 i białka chemotaktycznego dla monocytów (MCP)-1, przyciąga neutrofile i monocyty do miejsca uszkodzenia. Wczesna terapia reperfuzyjna wzmacnia napływ komórek zapalnych i przyspiesza reakcję gojenia poprzez fazy proliferacji i dojrzewania. Adhezja neutrofili do śródbłonka zawału mięśnia sercowego następuje w ciągu kilku minut od reperfuzji. Kardiomiocyty niedokrwienne są dalej uszkadzane przez przylegające neutrofile, które uwalniają reaktywne formy tlenu i niszczące proteazy, w tym ludzką elastazę neutrofilową (HNE) i proteinazę 3. HNE ma szeroki zakres substratów, w tym składniki macierzy, elastynę, fibronektynę oraz kolagen typu III i IV. Aktywowane neutrofile zatykają również mikronaczynia i zwiększają przepuszczalność śródbłonka, przyczyniając się do obrzęku mięśnia sercowego. Zatkanie i zablokowanie naczyń włosowatych przez aktywowane neutrofile przyczynia się do niewydolności perfuzji mikrokrążenia i zwiększenia rozmiaru zawału w strefie „no-reflow”. Wyczerpanie neutrofili zmniejsza to zjawisko i rozmiar zawału po reperfuzji w modelach przedklinicznych.

Makrofagi pochodzące z monocytów

Po rekrutacji monocytów do zawału mięśnia sercowego następuje dojrzewanie i różnicowanie w makrofagi: proces zależny od czynników wzrostu, takich jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów (M-CSF). Makrofagi pełnią wiele ról w obrębie zawału, w tym (i) usuwanie fagocytarne martwych komórek i pozostałości, (ii) wytwarzanie czynników wzrostu i cytokin, które stymulują wzrost fibroblastów i angioneogenezę oraz (iii) obrót macierzy poprzez produkcję metaloproteaz macierzy i ich inhibitorów . Makrofagi są obecne w ciągu 24 godzin od zawału i utrzymują się do 4 tygodni. W tym okresie makrofagi regulują gojenie zawału wraz z początkowym rozwojem tkanki ziarninowej i późniejszym tworzeniem się blizny. Badania na myszach sugerują, że odrębne podzbiory monocytów regulują te różne procesy. Monocyty przybywające w ciągu pierwszych 3 dni dojrzewają do makrofagów, które usuwają nekrotyczne szczątki poprzez ekspresję mediatora zapalnego, proteolizę i fagocytozę, podczas gdy monocyty przybywające później dają początek makrofagom, które promują procesy naprawcze, takie jak angiogeneza i odkładanie macierzy zewnątrzkomórkowej. Apoptoza jest podstawowym mechanizmem warunkującym długowieczność neutrofili w miejscach zapalenia i zawału. Pochłonięcie i usunięcie apoptotycznych neutrofili przez makrofagi wytwarza silne sygnały przeciwzapalne, w tym uwalnianie transformującego czynnika wzrostu (TGF)-β. W połączeniu z usuwaniem prozapalnych fragmentów macierzy procesy te prowadzą do przejścia do naprawy tkanek i ustąpienia odpowiedzi zapalnej pozawałowej.

Ekspresja MCP-1 jest zwiększona w niedokrwionym mięśniu sercowym po reperfuzji, co odpowiada za znaczną część aktywności chemotaktycznej monocytów. Myszy z nokautem MCP-1 wykazują opóźniony naciek makrofagów w gojącym się zawale z przedłużoną fazą zapalną i opóźnionym zastąpieniem uszkodzonych kardiomiocytów tkanką ziarninową. Myszy z niedoborem MCP-1 mają zawały podobnej wielkości, ale osłabioną przebudowę w porównaniu z myszami dzikimi. Poziomy mRNA MCP-1 są zwiększone 40-krotnie w mięśniu sercowym bez zawału, a blokada sygnalizacji MCP-1 mutantem delecyjnym MCP-1 znacznie zmniejsza infiltrację makrofagów zarówno w obrębie zawału, jak i mięśnia sercowego bez zawału. W ludzkich próbkach autopsyjnych obserwowano rozległe nacieki komórek zapalnych mięśnia sercowego poza strefą niezawałową. Blokada sygnalizacji MCP-1 wiąże się z poprawą przeżywalności i zmniejszeniem rozstrzeni lewej komory, a także zmniejszoną ekspresją genu czynnika martwicy nowotworu (TNF)-α w mięśniu sercowym bez zawału. Badania te wskazują, że aktywność makrofagów poza strefą zawału może przyczyniać się do niekorzystnej przebudowy mięśnia sercowego po zawale mięśnia sercowego.

Odpowiedź zapalna na zawał mięśnia sercowego jest z konieczności złożona, aby koordynować rozwój gojącej się blizny z tkanki zawałowej. Rola makrofagów różni się w zależności od zróżnicowania i umiejscowienia w mięśniu sercowym. Terapeutyczna manipulacja tym procesem uzdrawiania będzie pochodzić tylko ze zrozumienia mechanizmów i ukierunkowania na ścieżki naprawcze. Bezkrytyczna terapia immunosupresyjna w tych warunkach może spowodować szkody, jak zaobserwowano w badaniach z metyloprednizolonem w ostrym zawale mięśnia sercowego.

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego w śledzeniu stanu zapalnego komórek

Cząsteczki tlenku żelaza mogą być stosowane jako środek kontrastowy w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego, ponieważ mogą zmieniać właściwości magnetyczne i relaksację tkanek po zastosowaniu impulsów o częstotliwości radiowej. Takie środki kontrastowe składają się z rdzenia z tlenku żelaza w otoczce z dekstranu. Można je sklasyfikować jako „superparamagnetyczne cząsteczki tlenku żelaza” (SPIO) składające się z cząstek o średnicy powyżej 30 nm lub „ultramałe superparamagnetyczne cząsteczki tlenku żelaza” (USPIO), które mają średnicę poniżej 30 nm. USPIO są wychwytywane przez komórki wątroby, śledziony, szpiku kostnego i węzłów chłonnych. Mają zdolność wynaczyniania przez naczynia włosowate i fagocytowania przez tkankowe komórki zapalne układu siateczkowo-śródbłonkowego. Komórki te to głównie makrofagi, ale wykazano również, że neutrofile pochłaniają USPIO. Ten model MRI wzmocnionego USPIO może uwypuklić obszary zapalenia w modelach zapalenia kości i szpiku kręgów, miażdżycy aorty, hiperperfuzji wywołanej zapaleniem stawów, autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia, zapalenia nerek i nefropatii, niedokrwienia mózgu i niedokrwienia nerek.

Dane pilotażowe dotyczące pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego

Badacze przeprowadzili wstępne badania potwierdzające słuszność koncepcji, badające możliwość wykorzystania USPIO do obrazowania mięśnia sercowego u pacjentów po przebytym niedawno ostrym zawale mięśnia sercowego. Do tej pory badacze przebadali 16 pacjentów po zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST leczonych terapią reperfuzyjną i wykonali seryjne badania rezonansem magnetycznym. Wykonując mapy T2* mięśnia sercowego przed i 24 godziny po podaniu USPIO, badacze obliczyli wartość R2* (odwrotność T2*) i przedstawili ją jako kolorową mapę R2*. Wykazało to 2-3-krotny wzrost wartości R2* w obszarze zawału i okolicy zawału. Jako kontrolę negatywną badacze zaobserwowali niewielką lub żadną zmianę wartości R2* w mięśniu sercowym oddalonym od miejsca niedokrwienia lub mięśnia szkieletowego. Wątroba wykazuje znaczny wychwyt USPIO z 3-4-krotnym wzrostem wartości R2*.