Iron Nanoparticle Enhanced MRI při hodnocení infarktu myokardu (IRNMAN)

Pozadí

Koronární ateroskleróza je zodpovědná za iniciaci akutního infarktu myokardu s rupturou plátu vedoucí k akutní koronární trombóze a infarktu myokardu. Současná léčba v akutní fázi zahrnuje obnovení průchodnosti cév perkutánní koronární intervencí podporovanou antitrombotickou terapií. Poté mají statiny, inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu a beta-blokáda prognostický přínos, ale nebyly úspěšně vyvinuty žádné léčebné postupy zaměřené na poinfarktové zánětlivé dráhy.

Nekrotický srdeční sval vyvolává zánětlivou kaskádu, která slouží k vyčištění infarktu od mrtvých buněk a zbytků matrix. Lidský srdeční sval má zanedbatelnou regenerační schopnost a nakonec zánět vede k nahrazení poškozené tkáně fibrotickou jizvou. Posílení reparačních mechanismů po zánětlivé reakci na infarkt myokardu může snížit poškození kardiomyocytů, zmírnit nepříznivou remodelaci a zlepšit klinický výsledek. Lepší pochopení rané fáze hojení po infarktu také usnadní strategie buněčné terapie pro přihojení kmenových buněk nebo stimulaci regenerace. K dosažení tohoto cíle musí výzkumníci lépe charakterizovat zánětlivé procesy, které následují po infarktu a nekróze myokardu u lidí.

Poranění a hojení v infarktovém myokardu zprostředkované zánětlivými buňkami

Neutrofily Zánět v infarktovém myokardu je spojen s indukcí endoteliálních adhezních molekul a zvýšenou permeabilitou mikrovaskulatury. Zvýšená regulace chemokinů včetně interleukinu (IL)-8 a monocytového chemoatraktantního proteinu (MCP)-1 přitahuje neutrofily a monocyty do místa poškození. Včasná reperfuzní terapie zesiluje tento influx zánětlivých buněk a urychluje hojení prostřednictvím proliferativní a maturační fáze. Adheze neutrofilů k endotelu infarktu myokardu nastává během několika minut po reperfuzi. Ischemické kardiomyocyty jsou dále poškozovány adherentními neutrofily, které uvolňují reaktivní formy kyslíku a destruktivní proteázy včetně lidské neutrofilní elastázy (HNE) a proteinázy 3. HNE má širokou škálu substrátů včetně složek matrice elastinu, fibronektinu a kolagenu typu III a IV. Aktivované neutrofily také uzavírají mikrocévy a zvyšují permeabilitu endotelu, což přispívá k edému myokardu. Ucpávání kapilár a obstrukce aktivovanými neutrofily přispívá k selhání mikrovaskulární perfuze a ke zvýšení velikosti infarktu v zóně „no-reflow“. Deplece neutrofilů snižuje tento jev a velikost infarktu po reperfuzi v preklinických modelech.

Makrofágy odvozené z monocytů

Nábor monocytů do myokardu po infarktu je následován zráním a diferenciací na makrofágy: proces závislý na růstových faktorech, jako je faktor stimulující kolonie makrofágů (M-CSF). Makrofágy mají v infarktu více rolí, včetně (i) ​​fagocytární clearance mrtvých buněk a zbytků, (ii) produkce růstových faktorů a cytokinů, které stimulují růst fibroblastů a angioneogenezi, a (iii) přeměna matrice prostřednictvím produkce matrixových metaloproteáz a jejich inhibitorů . Makrofágy jsou rezidentní do 24 hodin po infarktu a přetrvávají až 4 týdny. V tomto období makrofágy regulují hojení infarktu s počátečním rozvojem granulační tkáně a následnou tvorbou jizev. Studie na myších naznačují, že tyto různé procesy regulují odlišné podskupiny monocytů. Monocyty přicházející během prvních 3 dnů dozrávají na makrofágy, které vychytávají nekrotické zbytky prostřednictvím exprese zánětlivého mediátoru, proteolýzy a fagocytózy, zatímco monocyty přicházející později dávají vzniknout makrofágům, které podporují reparativní procesy, jako je angioneogeneze a ukládání extracelulární matrix. Apoptóza je primární mechanismus určující životnost neutrofilů v místech zánětu a infarktu. Pohlcení a clearance apoptotických neutrofilů makrofágy vytváří silné protizánětlivé signály včetně uvolňování transformujícího růstového faktoru (TGF)-β. V kombinaci s odstraněním prozánětlivých fragmentů matrice tyto procesy řídí přechod k opravě tkáně a vyřešení poinfarktové zánětlivé reakce.

Exprese MCP-1 je zvýšena v ischemickém myokardu po reperfuzi a to představuje podstatnou část chemotaktické aktivity monocytů. MCP-1 knockout myši vykazují opožděnou infiltraci makrofágů v hojícím se infarktu s prodlouženou zánětlivou fází a opožděnou náhradou poraněných kardiomyocytů granulační tkání. Myši s deficitem MCP-1 mají infarkty podobné velikosti, ale oslabenou remodelaci ve srovnání s divokými typy. Hladiny mRNA MCP-1 jsou v neinfarktovaném myokardu zvýšeny 40krát a blokáda signalizace MCP-1 s deleční mutantou MCP-1 výrazně snižuje infiltraci makrofágů jak v infarktovém, tak v neinfarktovém myokardu. V lidských pitevních vzorcích byla pozorována rozsáhlá infiltrace zánětlivých buněk myokardu za neinfarktovou zónu. Blokáda signalizace MCP-1 je spojena se zlepšenou mírou přežití a sníženou dilatací levé komory, jakož i sníženou expresí genu tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)-a v neinfarktovaném myokardu. Tyto studie naznačují, že aktivita makrofágů mimo zónu infarktu může přispívat k nepříznivé remodelaci myokardu po infarktu myokardu.

Zánětlivá reakce na infarkt myokardu je nutně složitá, aby koordinovala vývoj hojící se jizvy z infarktové tkáně. Role makrofágů se liší v závislosti na diferenciaci a umístění v myokardu. Terapeutická manipulace s tímto léčebným procesem bude pocházet pouze z pochopení mechanismů a zacílení na reparativní cesty. Nerozlišující imunosupresivní terapie v tomto nastavení může vést k poškození, jak bylo pozorováno ve studiích s methylprednisolonem u akutního infarktu myokardu.

Magnetická rezonance při sledování buněčného zánětu

Částice oxidu železa mohou být použity jako kontrastní médium při zobrazování magnetickou rezonancí, protože mohou změnit magnetické vlastnosti a relaxaci tkání po aplikaci radiofrekvenčních pulzů. Takové kontrastní prostředky sestávají z jádra z oxidu železa v dextranovém povlaku. Mohou být klasifikovány jako „superparamagnetické částice oxidu železa“ (SPIO) sestávající z částic o průměru větším než 30 nm nebo „ultrasmalé superparamagnetické částice oxidu železa“ (USPIO), které mají průměr menší než 30 nm. USPIO jsou vychytávány buňkami jater, sleziny, kostní dřeně a lymfatických uzlin. Mají schopnost extravazovat kapilárami a být fagocytovány tkáňovými zánětlivými buňkami retikuloendoteliálního systému. Tyto buňky jsou převážně makrofágy, ale bylo prokázáno, že neutrofily také vychytávají USPIO. Tento model USPIO-enhanced MRI může zvýraznit oblasti zánětu v modelech vertebrální osteomyelitidy, aortální aterosklerózy, artritidou indukované hyperperfuze, autoimunitní encefalomyelitidy, nefritidy a nefropatie, cerebrální ischemie a renální ischemie.

Pilotní data u pacientů s akutním infarktem myokardu

Vyšetřovatelé provedli předběžné studie proof-of-concept, které zkoumaly možnost použití USPIO k zobrazení myokardu u pacientů, kteří nedávno prodělali akutní infarkt myokardu. K dnešnímu dni vyšetřovatelé studovali 16 pacientů po infarktu myokardu s elevací ST segmentu, kteří byli léčeni reperfuzní terapií a provedli sériová vyšetření magnetickou rezonancí. Provedením map T2* myokardu před a 24 hodin po podání USPIO vyšetřovatelé vypočítali hodnotu R2* (převrácenou hodnotu T2*) a znázornili ji jako barevně odlišenou mapu R2*. To prokázalo 2-3násobné zvýšení hodnoty R2* v oblasti infarktu a periinfarktu. Jako negativní kontrola výzkumníci pozorovali malou nebo žádnou změnu v hodnotě R2* v myokardu vzdáleném od místa ischemie nebo kosterního svalu. Játra vykazují výrazné vychytávání USPIO s 3-4násobným zvýšením hodnoty R2*.