МРТ с усилением наночастицами железа в оценке инфаркта миокарда (IRNMAN)

Фон

Коронарный атеросклероз ответственен за начало острого инфаркта миокарда с разрывом бляшки, что приводит к острому коронарному тромбозу и инфаркту миокарда. Современное лечение в острой фазе включает восстановление проходимости сосудов путем чрескожного коронарного вмешательства, поддерживаемого антитромботической терапией. После этого статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокаторы имеют прогностическую пользу, но не было разработано ни одного успешного лечения, нацеленного на постинфарктные воспалительные пути.

Некротическая сердечная мышца вызывает воспалительный каскад, который служит для очистки инфаркта от мертвых клеток и остатков матрикса. Сердечная мышца человека обладает незначительной регенеративной способностью, и в конечном итоге воспаление приводит к замещению поврежденной ткани фиброзным рубцом. Усиление репаративных механизмов после воспалительной реакции на инфаркт миокарда может уменьшить повреждение кардиомиоцитов, ослабить неблагоприятное ремоделирование и улучшить клинический исход. Лучшее понимание ранней фазы заживления после инфаркта также облегчит стратегии клеточной терапии для приживления стволовых клеток или стимуляции регенерации. Для достижения этой цели исследователи должны лучше охарактеризовать воспалительные процессы, которые следуют за инфарктом и некрозом миокарда у людей.

Воспалительные клеточно-опосредованные повреждения и заживление в инфарктном миокарде

Нейтрофилы Воспаление в инфарктном миокарде связано с индукцией молекул эндотелиальной адгезии и повышенной проницаемостью микроциркуляторного русла. Повышенная регуляция хемокинов, включая интерлейкин (IL)-8 и хемоаттрактантный белок моноцитов (MCP)-1, привлекает нейтрофилы и моноциты к месту повреждения. Ранняя реперфузионная терапия усиливает этот приток воспалительных клеток и ускоряет заживление через фазы пролиферации и созревания. Адгезия нейтрофилов к эндотелию инфарктного миокарда происходит в течение нескольких минут после реперфузии. Ишемические кардиомиоциты дополнительно повреждаются адгезивными нейтрофилами, которые высвобождают активные формы кислорода и деструктивные протеазы, включая эластазу нейтрофилов человека (HNE) и протеиназу 3. HNE имеет широкий спектр субстратов, включая компоненты матрикса эластин, фибронектин и коллаген типов III и IV. Активированные нейтрофилы также закупоривают микрососуды и увеличивают проницаемость эндотелия, способствуя отеку миокарда. Закупорка капилляров и обструкция активированными нейтрофилами способствуют нарушению перфузии микрососудов и увеличению размера инфаркта в зоне «без обратного потока». Истощение нейтрофилов уменьшает это явление и размер инфаркта после реперфузии в доклинических моделях.

Макрофаги моноцитного происхождения

Рекрутирование моноцитов в инфаркт миокарда сопровождается созреванием и дифференцировкой в ​​макрофаги: процесс, зависящий от факторов роста, таких как макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF). Макрофаги играют несколько ролей в инфаркте, включая (i) фагоцитарный клиренс мертвых клеток и дебриса, (ii) выработку факторов роста и цитокинов, которые стимулируют рост фибробластов и ангиогенез, и (iii) обмен матрикса посредством продукции матриксных металлопротеаз и их ингибиторов. . Макрофаги остаются резидентными в течение 24 часов после инфаркта и сохраняются до 4 недель. В этот период макрофаги регулируют заживление инфаркта с начальным развитием грануляционной ткани и последующим образованием рубца. Исследования на мышах позволяют предположить, что различные субпопуляции моноцитов регулируют эти различные процессы. Моноциты, прибывающие в течение первых 3 дней, созревают в макрофаги, которые удаляют некротические остатки посредством экспрессии воспалительного медиатора, протеолиза и фагоцитоза, в то время как моноциты, прибывающие позже, дают начало макрофагам, которые способствуют репаративным процессам, таким как ангионеогенез и отложение внеклеточного матрикса. Апоптоз является основным механизмом, определяющим продолжительность жизни нейтрофилов в очагах воспаления и инфаркта. Поглощение и клиренс апоптотических нейтрофилов макрофагами вызывает мощные противовоспалительные сигналы, включая высвобождение трансформирующего фактора роста (TGF)-β. В сочетании с клиренсом фрагментов провоспалительного матрикса эти процессы приводят к переключению на восстановление тканей и разрешение постинфарктной воспалительной реакции.

Экспрессия МСР-1 увеличивается в ишемизированном миокарде после реперфузии, и это объясняет значительную долю хемотаксической активности моноцитов. У мышей с нокаутом MCP-1 наблюдается отсроченная инфильтрация макрофагов в заживающем инфаркте с длительной воспалительной фазой и отсроченным замещением поврежденных кардиомиоцитов грануляционной тканью. У мышей с дефицитом MCP-1 инфаркты сходного размера, но ослабленное ремоделирование по сравнению с дикими типами. Уровни мРНК MCP-1 повышены в 40 раз в неинфарктном миокарде, а блокада передачи сигналов MCP-1 делеционным мутантом MCP-1 заметно снижает инфильтрацию макрофагов как в инфарктном, так и в неинфарктном миокарде. Обширная воспалительная клеточная инфильтрация миокарда за пределы неинфарктной зоны наблюдалась в образцах вскрытия человека. Блокада передачи сигналов MCP-1 связана с улучшением показателей выживаемости и уменьшением дилатации левого желудочка, а также снижением экспрессии гена фактора некроза опухоли (TNF)-α в неинфарктном миокарде. Эти исследования показывают, что активность макрофагов за пределами зоны инфаркта может способствовать неблагоприятному ремоделированию миокарда после инфаркта миокарда.

Воспалительная реакция на инфаркт миокарда обязательно сложна, чтобы координировать развитие заживляющего рубца из ткани инфаркта. Роль макрофагов различается в зависимости от дифференцировки и локализации в миокарде. Терапевтические манипуляции с этим процессом заживления будут исходить только из понимания механизмов и нацеливания на репаративные пути. Неизбирательная иммуносупрессивная терапия в этих условиях может нанести вред, как это наблюдалось в исследованиях с метилпреднизолоном при остром инфаркте миокарда.

Магнитно-резонансная томография в отслеживании клеточного воспаления

Частицы оксида железа можно использовать в качестве контрастного вещества в магнитно-резонансной томографии, поскольку они могут изменять магнитные свойства и релаксацию тканей после применения радиочастотных импульсов. Такие контрастные вещества состоят из ядра оксида железа внутри декстрановой оболочки. Их можно классифицировать как «суперпарамагнитные частицы оксида железа» (SPIO), состоящие из частиц диаметром более 30 нм, или «сверхмалые суперпарамагнитные частицы оксида железа» (USPIO), которые имеют диаметр менее 30 нм. USPIO поглощаются клетками печени, селезенки, костного мозга и лимфатических узлов. Они обладают способностью распространяться через капилляры и подвергаться фагоцитозу тканевыми воспалительными клетками ретикулоэндотелиальной системы. Эти клетки представляют собой преимущественно макрофаги, но также было показано, что нейтрофилы поглощают USPIO. Эта модель МРТ с усилением USPIO может выделять области воспаления в моделях остеомиелита позвоночника, атеросклероза аорты, гиперперфузии, вызванной артритом, аутоиммунного энцефаломиелита, нефрита и нефропатии, церебральной ишемии и почечной ишемии.

Экспериментальные данные у пациентов с острым инфарктом миокарда

Исследователи предприняли предварительные исследования для проверки концепции, изучая возможность использования USPIO для визуализации миокарда у пациентов, недавно перенесших острый инфаркт миокарда. На сегодняшний день исследователи изучили 16 пациентов после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, получавших реперфузионную терапию, и выполнили серийное магнитно-резонансное сканирование. Выполнив карты T2* миокарда до и через 24 часа после введения USPIO, исследователи рассчитали значение R2* (обратное T2*) и представили его в виде карты R2* с цветовой кодировкой. Это свидетельствовало о 2-3-кратном увеличении значения R2* в области инфаркта и периинфарктной области. В качестве отрицательного контроля исследователи наблюдали незначительное изменение значения R2* или его отсутствие в миокарде, удаленном от места ишемии или скелетных мышц. Печень демонстрирует заметное поглощение USPIO с 3-4-кратным увеличением значения R2*.