Iron Nanoparticle Enhanced MRI nella valutazione dell'infarto del miocardio (IRNMAN)

Sfondo

L'aterosclerosi coronarica è responsabile dell'inizio dell'infarto miocardico acuto con rottura della placca che porta a trombosi coronarica acuta e infarto miocardico. L'attuale trattamento in fase acuta prevede il ripristino della pervietà vasale mediante intervento coronarico percutaneo supportato da terapia antitrombotica. Successivamente, statine, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e beta-bloccanti hanno tutti benefici prognostici, ma nessun trattamento è stato sviluppato con successo per colpire le vie infiammatorie post-infartuali.

Il muscolo cardiaco necrotico provoca una cascata infiammatoria che serve a ripulire l'infarto dalle cellule morte e dai detriti della matrice. Il muscolo cardiaco umano ha una capacità rigenerativa trascurabile e alla fine l'infiammazione porta alla sostituzione del tessuto danneggiato con una cicatrice fibrotica. Il potenziamento dei meccanismi riparativi in ​​seguito alla reazione infiammatoria all'infarto del miocardio può ridurre il danno cardiomiocitario, attenuare il rimodellamento avverso e migliorare l'esito clinico. Una migliore comprensione della prima fase di guarigione post-infartuale faciliterà anche le strategie di terapia cellulare per innestare le cellule staminali o stimolare la rigenerazione. Per raggiungere questo obiettivo, i ricercatori devono caratterizzare meglio i processi infiammatori che seguono l'infarto e la necrosi miocardica nell'uomo.

Lesione infiammatoria cellulo-mediata e guarigione nel miocardio infartuato

Neutrofili L'infiammazione all'interno del miocardio infartuato è associata all'induzione delle molecole di adesione endoteliale e all'aumentata permeabilità del microcircolo. La sovraregolazione delle chemochine, tra cui l'interleuchina (IL) -8 e la proteina chemoattrattante dei monociti (MCP) -1, attrae neutrofili e monociti nel sito della lesione. La terapia di riperfusione precoce amplifica questo afflusso di cellule infiammatorie e accelera la risposta di guarigione attraverso fasi proliferative e di maturazione. L'adesione dei neutrofili all'endotelio del miocardio infartuato si verifica entro pochi minuti dalla riperfusione. I cardiomiociti ischemici sono ulteriormente danneggiati dai neutrofili aderenti che rilasciano specie reattive dell'ossigeno e proteasi distruttive tra cui l'elastasi neutrofila umana (HNE) e la proteinasi 3. L'HNE ha una vasta gamma di substrati tra cui componenti della matrice elastina, fibronectina e collagene di tipo III e IV. I neutrofili attivati ​​occludono anche i microvasi e aumentano la permeabilità endoteliale contribuendo all'edema miocardico. Il tappo capillare e l'ostruzione da parte dei neutrofili attivati ​​contribuiscono al fallimento della perfusione microvascolare e all'aumento delle dimensioni dell'infarto all'interno della zona di "no-reflow". La deplezione dei neutrofili riduce questo fenomeno e le dimensioni dell'infarto dopo la riperfusione nei modelli preclinici.

Macrofagi derivati ​​da monociti

Il reclutamento di monociti nel miocardio infartuato è seguito dalla maturazione e dalla differenziazione in macrofagi: un processo dipendente da fattori di crescita come il fattore stimolante le colonie di macrofagi (M-CSF). I macrofagi hanno molteplici ruoli all'interno dell'infarto, tra cui (i) eliminazione fagocitica di cellule morte e detriti, (ii) produzione di fattori di crescita e citochine che stimolano la crescita dei fibroblasti e l'angiogenesi e (iii) turnover della matrice attraverso la produzione di metalloproteasi della matrice e dei loro inibitori . I macrofagi risiedono entro 24 ore dall'infarto e persistono fino a 4 settimane. Durante questo periodo, i macrofagi regolano la guarigione dell'infarto con lo sviluppo iniziale del tessuto di granulazione e la successiva formazione di cicatrici. Studi sui murini suggeriscono che distinti sottoinsiemi di monociti regolano questi diversi processi. I monociti che arrivano entro i primi 3 giorni maturano in macrofagi che eliminano i detriti necrotici attraverso l'espressione del mediatore infiammatorio, la proteolisi e la fagocitosi, mentre i monociti che arrivano più tardi danno origine a macrofagi che promuovono processi riparativi come l'angiogenesi e la deposizione di matrice extracellulare. L'apoptosi è il meccanismo principale che determina la longevità dei neutrofili all'interno dei siti di infiammazione e infarto. L'ingorgo e la clearance dei neutrofili apoptotici da parte dei macrofagi produce potenti segnali antinfiammatori incluso il rilascio del fattore di crescita trasformante (TGF)-β. Combinati con l'eliminazione dei frammenti della matrice pro-infiammatoria, questi processi guidano il passaggio alla riparazione dei tessuti e alla risoluzione della risposta infiammatoria post-infartuale.

L'espressione di MCP-1 è aumentata nel miocardio ischemico dopo la riperfusione e questo rappresenta una parte sostanziale dell'attività chemiotattica dei monociti. I topi knockout MCP-1 mostrano un'infiltrazione ritardata dei macrofagi nell'infarto curativo con una fase infiammatoria prolungata e una sostituzione ritardata dei cardiomiociti feriti con tessuto di granulazione. I topi carenti di MCP-1 hanno infarti di dimensioni simili ma un rimodellamento attenuato rispetto ai tipi selvatici. I livelli di mRNA di MCP-1 sono aumentati di 40 volte all'interno del miocardio non infartuato e il blocco della segnalazione MCP-1 con un mutante di delezione di MCP-1 ha ridotto notevolmente l'infiltrazione dei macrofagi sia all'interno dell'infarto che del miocardio non infartuato. Nei campioni autoptici umani è stata osservata una diffusa infiltrazione di cellule infiammatorie miocardiche oltre la zona non infartuata. Il blocco della segnalazione MCP-1 è associato a migliori tassi di sopravvivenza e ridotta dilatazione ventricolare sinistra, nonché ridotta espressione genica del fattore di necrosi tumorale (TNF) -α nel miocardio non infartuato. Questi studi indicano che l'attività dei macrofagi al di fuori della zona infartuata può contribuire al rimodellamento miocardico avverso a seguito di infarto miocardico.

La risposta infiammatoria all'infarto del miocardio è necessariamente complessa per coordinare lo sviluppo di una cicatrice curativa dal tessuto infartuato. Il ruolo del macrofago varia a seconda della differenziazione e della posizione all'interno del miocardio. La manipolazione terapeutica di questo processo di guarigione verrà solo dalla comprensione dei meccanismi e dal targeting dei percorsi riparativi. La terapia immunosoppressiva indiscriminata in questo contesto può provocare danni come osservato negli studi con metilprednisolone nell'infarto miocardico acuto.

Imaging a risonanza magnetica nel monitoraggio dell'infiammazione cellulare

Le particelle di ossido di ferro possono essere utilizzate come mezzo di contrasto nella risonanza magnetica poiché possono alterare le proprietà magnetiche e il rilassamento dei tessuti dopo l'applicazione di impulsi a radiofrequenza. Tali mezzi di contrasto sono costituiti da un nucleo di ossido di ferro all'interno di un rivestimento di destrano. Possono essere classificate come "particelle di ossido di ferro superparamagnetiche" (SPIO) costituite da particelle di diametro superiore a 30 nm o "particelle di ossido di ferro superparamagnetiche ultrapiccole" (USPIO) che hanno un diametro inferiore a 30 nm. Gli USPIO sono assorbiti dalle cellule del fegato, della milza, del midollo osseo e dei linfonodi. Hanno la capacità di stravasare attraverso i capillari e di essere fagocitati dalle cellule infiammatorie tissutali del sistema reticoloendoteliale. Queste cellule sono prevalentemente macrofagi, ma è stato dimostrato che anche i neutrofili assorbono gli USPIO. Questo modello di risonanza magnetica potenziata da USPIO può evidenziare aree di infiammazione in modelli di osteomielite vertebrale, aterosclerosi aortica, iperperfusione indotta da artrite, encefalomielite autoimmune, nefrite e nefropatia, ischemia cerebrale e ischemia renale.

Dati pilota in pazienti con infarto miocardico acuto

I ricercatori hanno intrapreso studi preliminari di prova che esaminano la possibilità di utilizzare USPIO per visualizzare il miocardio in pazienti che hanno subito un recente infarto miocardico acuto. Ad oggi, i ricercatori hanno studiato 16 pazienti dopo infarto del miocardio con sopraslivellamento del segmento ST trattati con terapia di riperfusione e hanno effettuato scansioni seriali di risonanza magnetica. Eseguendo mappe T2* del miocardio prima e 24 ore dopo la somministrazione di USPIO, i ricercatori hanno calcolato il valore R2* (l'inverso di T2*) e lo hanno rappresentato come una mappa R2* codificata a colori. Ciò ha dimostrato un aumento di 2-3 volte del valore R2* nell'area infartuale e peri-infartuale. Come controllo negativo, i ricercatori hanno osservato cambiamenti minimi o nulli nel valore R2* nel miocardio lontano dal sito di ischemia o dal muscolo scheletrico. Il fegato dimostra un marcato assorbimento di USPIO con un aumento di 3-4 volte del valore R2*.