심근 경색 평가에서 철 나노입자 강화 MRI (IRNMAN)

배경

관상 동맥 경화증은 급성 관상 동맥 혈전증 및 심근 경색으로 이어지는 플라크 파열과 함께 급성 심근 경색의 개시에 대한 책임이 있습니다. 급성기의 현재 치료는 항혈전 요법으로 뒷받침되는 경피적 관상동맥 중재술을 통해 혈관 개방성을 재확립하는 것입니다. 이후 스타틴, 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 베타 차단제는 모두 예후에 도움이 되지만 경색 후 염증 경로를 표적으로 하는 치료법은 성공적으로 개발되지 않았습니다.

괴사성 심장 근육은 죽은 세포 및 매트릭스 파편의 경색을 제거하는 역할을 하는 염증성 캐스케이드를 유도합니다. 인간의 심장 근육은 무시할 수 있는 재생 능력을 가지고 있으며 궁극적으로 염증은 손상된 조직을 섬유성 흉터로 대체합니다. 심근 경색에 대한 염증 반응에 따른 회복 메커니즘을 강화하면 심근 세포 손상을 줄이고 불리한 리모델링을 약화시키며 임상 결과를 개선할 수 있습니다. 초기 경색 후 치유 단계에 대한 더 나은 이해는 또한 줄기 세포를 이식하거나 재생을 자극하는 세포 치료 전략을 용이하게 할 것입니다. 이 목표를 달성하기 위해 연구자들은 인간의 경색 및 심근 괴사를 따르는 염증 과정을 더 잘 특성화해야 합니다.

경색 심근의 염증 세포 매개 손상 및 치유

경색된 심근 내의 호중구 염증은 내피 부착 분자의 유도 및 미세혈관 구조의 향상된 투과성과 관련이 있습니다. 인터루킨(IL)-8 및 단핵구 화학유인 단백질(MCP)-1을 포함한 케모카인의 상향 조절은 호중구 및 단핵구를 손상 부위로 유인합니다. 조기 재관류 요법은 이러한 염증 세포 유입을 증폭시키고 증식 및 성숙 단계를 통해 치유 반응을 가속화합니다. 경색된 심근의 내피에 대한 호중구 부착은 재관류 수분 내에 발생합니다. 허혈성 심근세포는 반응성 산소 종을 방출하는 부착성 호중구와 HNE(Human neutrophil elastase) 및 단백분해효소 3을 포함한 파괴적인 프로테아제에 의해 추가로 손상됩니다. HNE는 엘라스틴, 피브로넥틴, 콜라겐 유형 III 및 IV를 포함한 기질 성분을 포함하는 광범위한 기질을 가지고 있습니다. 활성화된 호중구는 또한 미세혈관을 막고 심근 부종에 기여하는 내피 투과성을 증가시킵니다. 활성화된 호중구에 의한 모세관 막힘 및 폐색은 미세혈관 관류의 실패 및 '재순환 없음' 구역 내 경색 크기 증가에 기여합니다. 호중구 고갈은 전임상 모델에서 재관류 후 이 현상과 경색 크기를 감소시킵니다.

단핵구 유래 대식세포

단핵구를 경색된 심근으로 모집한 다음 대식세포로의 성숙 및 분화가 뒤따릅니다: 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF)와 같은 성장 인자에 의존하는 과정. 대식세포는 경색 내에서 (i) 죽은 세포 및 파편의 식세포 제거, (ii) 섬유아세포 성장 및 혈관 신생을 자극하는 성장 인자 및 사이토카인의 생성, 및 (iii) 매트릭스 메탈로프로테아제 및 그 억제제의 생성을 통한 매트릭스 전환을 포함하는 여러 역할을 합니다. . 대식세포는 경색 후 24시간 이내에 상주하며 최대 4주 동안 지속됩니다. 이 기간 동안 대식세포는 육아 조직의 초기 발달과 후속 흉터 형성으로 경색 치유를 조절합니다. 뮤린 연구는 별개의 단핵구 하위 집합이 이러한 다른 프로세스를 조절한다고 제안합니다. 처음 3일 이내에 도착한 단핵구는 염증 매개체 발현, 단백질 분해 및 식균 작용을 통해 괴사 잔해를 청소하는 대식세포로 성숙하는 반면, 나중에 도착한 단핵구는 혈관신생 및 세포외 기질 침착과 같은 회복 과정을 촉진하는 대식세포를 생성합니다. Apoptosis는 염증 및 경색 부위 내에서 호중구의 수명을 결정하는 주요 메커니즘입니다. 대식세포에 의한 아폽토시스 호중구의 삼킴 및 제거는 형질전환 성장 인자(TGF)-β의 방출을 포함하는 강력한 항염증 신호를 생성합니다. 전 염증성 매트릭스 조각의 제거와 결합하여 이러한 프로세스는 조직 복구 및 경색 후 염증 반응의 해결로 전환합니다.

MCP-1 발현은 재관류 후 허혈성 심근에서 증가하며 이는 단핵구 화학주성 활성의 상당 부분을 차지합니다. MCP-1 녹아웃 마우스는 연장된 염증 단계 및 손상된 심근세포의 육아 조직으로의 지연된 교체와 함께 치유 경색에서 지연된 대식세포 침윤을 나타낸다. MCP-1 결핍 마우스는 유사한 크기의 경색을 갖지만 야생형에 비해 약화된 리모델링을 갖는다. MCP-1 mRNA 수준은 비경색 심근 내에서 40배 증가하고 MCP-1의 결실 돌연변이로 MCP-1 신호 전달을 차단하면 경색 및 비경색 심근 내에서 대식세포 침윤이 현저하게 감소합니다. 인간 부검 표본에서 비경색 영역을 넘어서는 광범위한 심근 염증 세포 침윤이 관찰되었습니다. MCP-1 신호 차단은 비경색 심근에서 종양 괴사 인자(TNF)-α 유전자 발현 감소뿐만 아니라 생존율 향상 및 좌심실 확장 감소와 관련이 있습니다. 이러한 연구는 경색 영역 외부의 대식세포 활동이 심근 경색 후 불리한 심근 리모델링에 기여할 수 있음을 나타냅니다.

심근 경색에 대한 염증 반응은 경색 조직에서 치유 흉터의 발달을 조정하기 위해 필연적으로 복잡합니다. 대식세포의 역할은 분화와 심근 내 위치에 따라 다릅니다. 이 치유 과정의 치료적 조작은 메커니즘을 이해하고 회복 경로를 목표로 하는 데서만 올 것입니다. 이 상황에서 무차별적인 면역억제 요법은 급성 심근 경색에서 메틸프레드니솔론을 사용한 시험에서 관찰된 바와 같이 해를 끼칠 수 있습니다.

세포 염증 추적에서의 자기 공명 영상

산화철 입자는 고주파 펄스를 적용한 후 조직의 자기 특성과 이완을 변경할 수 있기 때문에 자기 공명 영상에서 조영제로 사용할 수 있습니다. 이러한 조영제는 덱스트란 코트 내의 산화철 코어로 구성됩니다. 이들은 직경이 30nm를 초과하는 입자로 구성된 "초상자성 산화철 입자"(SPIO) 또는 직경이 30nm 미만인 "초소형 초상자성 산화철 입자"(USPIO)로 분류될 수 있습니다. USPIO는 간, 비장, 골수 및 림프절의 세포에 의해 흡수됩니다. 그들은 모세혈관을 통해 유출할 수 있는 능력이 있으며 세망내피계의 조직 염증 세포에 의해 식균작용을 받습니다. 이 세포는 주로 대식세포이지만 호중구도 USPIO를 흡수하는 것으로 나타났습니다. 이 USPIO 강화 MRI 모델은 척추 골수염, 대동맥 죽상동맥경화증, 관절염 유발 과관류, 자가면역 뇌척수염, 신장염 및 신병증, 대뇌 허혈 및 신장 허혈 모델에서 염증 영역을 강조할 수 있습니다.

급성 심근경색 환자의 파일럿 데이터

조사관은 최근 급성 심근 경색증을 지속한 환자의 심근을 이미지화하기 위해 USPIO를 사용할 가능성을 조사하는 예비 개념 증명 연구를 수행했습니다. 지금까지 연구자들은 ST 분절 상승 심근경색 후 재관류 요법으로 치료하고 일련의 자기 공명 영상 스캔을 수행한 16명의 환자를 연구했습니다. USPIO 투여 전과 투여 후 24시간 후 심근의 T2* 지도를 수행함으로써 조사관은 R2* 값(T2*의 역수)을 계산하고 이를 색상 코딩된 R2* 지도로 표시했습니다. 이는 경색 및 경색 주위 영역에서 R2* 값이 2-3배 증가함을 입증했습니다. 음성 대조군으로서 연구자들은 허혈 또는 골격근 부위에서 멀리 떨어진 심근에서 R2* 값의 변화가 거의 또는 전혀 관찰되지 않았습니다. 간은 R2* 값이 3-4배 증가한 USPIO의 현저한 섭취를 보여줍니다.