IRon Nanoparticle Enhanced MRI bij de beoordeling van een myocardinfarct (IRNMAN)

Achtergrond

Coronaire atherosclerose is verantwoordelijk voor het ontstaan ​​van een acuut myocardinfarct met plaqueruptuur leidend tot acute coronaire trombose en myocardinfarct. De huidige behandeling in de acute fase omvat het herstellen van de doorgankelijkheid van bloedvaten door middel van percutane coronaire interventie ondersteund door antitrombotische therapie. Daarna hebben statines, angiotensine-converterende enzymremmers en bètablokkade allemaal een prognostisch voordeel, maar er zijn geen succesvolle behandelingen ontwikkeld om ontstekingsroutes na een infarct aan te pakken.

Necrotische hartspier wekt een ontstekingscascade op die dient om het infarct te ontdoen van dode cellen en matrixresten. Menselijke hartspier heeft een verwaarloosbaar regeneratief vermogen en uiteindelijk leidt ontsteking tot vervanging van beschadigd weefsel door een fibrotisch litteken. Verbetering van herstelmechanismen na de ontstekingsreactie op een myocardinfarct kan cardiomyocytbeschadiging verminderen, nadelige remodellering verminderen en de klinische uitkomst verbeteren. Een beter begrip van de vroege genezingsfase na het infarct zal ook celtherapiestrategieën vergemakkelijken om stamcellen te implanteren of regeneratie te stimuleren. Om dit doel te bereiken, moeten de onderzoekers de ontstekingsprocessen die volgen op een infarct en myocardiale necrose bij mensen beter karakteriseren.

Ontstekingscelgemedieerde verwonding en genezing in het geïnfarceerde myocardium

Neutrofielen Ontsteking in het geïnfarceerde myocardium wordt geassocieerd met inductie van endotheliale adhesiemoleculen en verbeterde permeabiliteit van de microvasculatuur. Opwaartse regulatie van chemokinen, waaronder interleukine (IL) -8 en monocyt chemoattractant eiwit (MCP) -1 trekt neutrofielen en monocyten aan naar de plaats van verwonding. Vroege reperfusietherapie versterkt deze instroom van ontstekingscellen en versnelt de genezingsreactie door proliferatieve en rijpingsfasen. Neutrofieladhesie aan endotheel van geïnfarceerd myocardium vindt plaats binnen enkele minuten na reperfusie. Ischemische cardiomyocyten worden verder beschadigd door aanhangende neutrofielen die reactieve zuurstofsoorten en destructieve proteasen afgeven, waaronder humaan neutrofiel elastase (HNE) en proteïnase 3. HNE heeft een breed scala aan substraten, waaronder matrixcomponenten elastine, fibronectine en collageentypes III en IV. Geactiveerde neutrofielen sluiten ook microvaatjes af en verhogen de endotheliale permeabiliteit, wat bijdraagt ​​aan myocardiaal oedeem. Capillaire verstopping en obstructie door geactiveerde neutrofielen draagt ​​bij aan het falen van microvasculaire perfusie en een grotere omvang van het infarct binnen de 'no-reflow'-zone. Uitputting van neutrofielen vermindert dit fenomeen en de grootte van het infarct na reperfusie in preklinische modellen.

Van monocyten afgeleide macrofagen

Rekrutering van monocyten in het geïnfarceerde myocardium wordt gevolgd door rijping en differentiatie tot macrofagen: een proces dat afhankelijk is van groeifactoren zoals macrofaag-koloniestimulerende factor (M-CSF). Macrofagen hebben meerdere rollen binnen het infarct, waaronder (i) fagocytische verwijdering van dode cellen en afval, (ii) productie van groeifactoren en cytokines die fibroblastgroei en angioneogenese stimuleren, en (iii) matrixomzetting door de productie van matrixmetalloproteasen en hun remmers . Macrofagen zijn aanwezig binnen 24 uur na het infarct en blijven tot 4 weken bestaan. Gedurende deze periode reguleren macrofagen de genezing van het infarct met de initiële ontwikkeling van granulatieweefsel en daaropvolgende littekenvorming. Muizenstudies suggereren dat verschillende subgroepen van monocyten deze verschillende processen reguleren. Monocyten die binnen de eerste 3 dagen arriveren, rijpen uit tot macrofagen die necrotisch afval opruimen door expressie van ontstekingsmediatoren, proteolyse en fagocytose, terwijl monocyten die later arriveren aanleiding geven tot macrofagen die herstelprocessen zoals angioneogenese en extracellulaire matrixafzetting bevorderen. Apoptose is het primaire mechanisme dat de levensduur van neutrofielen bepaalt op plaatsen van ontsteking en infarct. Verzwelging en klaring van apoptotische neutrofielen door macrofagen produceert krachtige ontstekingsremmende signalen, waaronder het vrijkomen van transformerende groeifactor (TGF)-β. Gecombineerd met de klaring van pro-inflammatoire matrixfragmenten, zorgen deze processen voor de omschakeling naar weefselherstel en het oplossen van de ontstekingsreactie na het infarct.

MCP-1-expressie is verhoogd in ischemisch myocardium na reperfusie en dit is verantwoordelijk voor een aanzienlijk deel van de chemotactische activiteit van monocyten. MCP-1 knock-out muizen vertonen vertraagde infiltratie van macrofagen in het genezende infarct met een verlengde ontstekingsfase en vertraagde vervanging van beschadigde cardiomyocyten door granulatieweefsel. De MCP-1-deficiënte muizen hebben infarcten van vergelijkbare grootte, maar verzwakte hermodellering in vergelijking met wilde typen. MCP-1-mRNA-niveaus zijn 40-voudig verhoogd in niet-geïnfarceerd myocardium en blokkade van MCP-1-signalering met een deletiemutant van MCP-1 verminderde de infiltratie van macrofagen aanzienlijk, zowel binnen het infarct als niet-geïnfarceerde myocardium. Wijdverbreide myocardiale ontstekingscelinfiltratie voorbij de niet-infarctzone is waargenomen bij menselijke autopsiespecimens. Blokkering van MCP-1-signalering wordt in verband gebracht met verbeterde overlevingspercentages en verminderde linkerventrikeldilatatie evenals verminderde tumornecrosefactor (TNF) -α-genexpressie in het niet-geïnfarceerde myocardium. Deze onderzoeken geven aan dat macrofaagactiviteit buiten de infarctzone kan bijdragen aan ongunstige hermodellering van het myocard na een myocardinfarct.

De ontstekingsreactie op een myocardinfarct is noodzakelijkerwijs complex om de ontwikkeling van een genezend litteken van geïnfarceerd weefsel te coördineren. De rol van de macrofaag verschilt afhankelijk van differentiatie en locatie binnen het myocardium. Therapeutische manipulatie van dit genezingsproces zal alleen voortkomen uit het begrijpen van mechanismen en het richten op herstelpaden. Willekeurige immunosuppressieve therapie in deze setting kan leiden tot schade, zoals waargenomen in onderzoeken met methylprednisolon bij acuut myocardinfarct.

Magnetic Resonance Imaging bij het volgen van cellulaire ontsteking

IJzeroxidedeeltjes kunnen worden gebruikt als contrastmiddel bij magnetische resonantiebeeldvorming, omdat ze de magnetische eigenschappen en relaxatie van weefsels kunnen veranderen na toepassing van radiofrequente pulsen. Dergelijke contrastmiddelen bestaan ​​uit een kern van ijzeroxide binnen een dextraancoating. Ze kunnen worden geclassificeerd als "superparamagnetische ijzeroxidedeeltjes" (SPIO's) bestaande uit deeltjes met een diameter van meer dan 30 nm, of "ultrakleine superparamagnetische ijzeroxidedeeltjes" (USPIO's) met een diameter van minder dan 30 nm. USPIO's worden opgenomen door cellen van de lever, milt, beenmerg en lymfeklieren. Ze hebben het vermogen om te extravaseren door capillairen en gefagocyteerd te worden door weefselontstekingscellen van het reticulo-endotheliale systeem. Deze cellen zijn voornamelijk macrofagen, maar er is ook aangetoond dat neutrofielen USPIO's opnemen. Dit model van USPIO-versterkte MRI kan ontstekingsgebieden markeren in modellen van vertebrale osteomyelitis, aorta-atherosclerose, door artritis geïnduceerde hyperperfusie, auto-immune encefalomyelitis, nefritis en nefropathie, cerebrale ischemie en renale ischemie.

Pilootgegevens bij patiënten met een acuut myocardinfarct

De onderzoekers hebben voorlopige proof-of-concept-studies uitgevoerd om de mogelijkheid te onderzoeken om USPIO's te gebruiken om het myocard in beeld te brengen bij patiënten die recent een acuut myocardinfarct hebben doorgemaakt. Tot op heden hebben de onderzoekers 16 patiënten bestudeerd na een myocardinfarct met ST-segmentelevatie die werden behandeld met reperfusietherapie en seriële magnetische resonantiebeeldvormingsscans maakten. Door T2*-kaarten van het myocardium uit te voeren vóór en 24 uur na toediening van USPIO, berekenden de onderzoekers de R2*-waarde (het omgekeerde van T2*) en stelden deze voor als een kleurgecodeerde R2*-kaart. Dit toonde een 2-3-voudige toename van de R2*-waarde in het infarct- en peri-infarctgebied aan. Als negatieve controle hebben de onderzoekers weinig of geen verandering waargenomen in de R2*-waarde in het myocardium op afstand van de plaats van ischemie of de skeletspier. De lever vertoont een duidelijke opname van USPIO's met een 3-4-voudige toename van de R2*-waarde.