IRon NanoParticle Enhanced MRI sydäninfarktin arvioinnissa (IRNMAN)

Tausta

Sepelvaltimon ateroskleroosi aiheuttaa akuutin sydäninfarktin, jossa plakin repeämä johtaa akuuttiin sepelvaltimon tromboosiin ja sydäninfarktiin. Nykyiseen akuutin vaiheen hoitoon kuuluu verisuonten avoimuuden palauttaminen perkutaanisella sepelvaltimon interventiolla, jota tukee antitromboottinen hoito. Tämän jälkeen statiineilla, angiotensiinikonvertaasientsyymin estäjillä ja beetasalpauksella on kaikilla prognostista hyötyä, mutta hoitoja ei ole onnistuttu kehittämään infarktin jälkeisten tulehdusreittien kohdistamiseksi.

Nekroottinen sydänlihas saa aikaan tulehduskaskadin, joka puhdistaa infarktin kuolleista soluista ja matriisijätteistä. Ihmisen sydänlihaksen regeneraatiokyky on mitätön, ja lopulta tulehdus johtaa vaurioituneen kudoksen korvaamiseen fibroottisella arvella. Reparatiivisten mekanismien tehostaminen sydäninfarktin aiheuttaman tulehdusreaktion jälkeen voi vähentää sydänlihassolujen vaurioita, heikentää haitallista uudelleenmuotoilua ja parantaa kliinistä tulosta. Parempi ymmärtäminen varhaisesta infarktin jälkeisestä paranemisvaiheesta helpottaa myös soluterapiastrategioita kantasolujen siirtämiseksi tai regeneraation stimuloimiseksi. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi tutkijoiden on karakterisoitava paremmin tulehdusprosessit, jotka seuraavat ihmisen infarktia ja sydänlihasnekroosia.

Tulehdussoluvälitteinen vaurio ja paraneminen sydäninfarktissa

Neutrofiilit Infarktin saaneen sydänlihaksen tulehdus liittyy endoteelin adheesiomolekyylien induktioon ja mikroverisuonten lisääntyneeseen läpäisevyyteen. Kemokiinien, mukaan lukien interleukiini (IL)-8 ja monosyyttien kemoattraktanttiproteiini (MCP)-1, lisääntyvä säätely houkuttelee neutrofiilejä ja monosyyttejä vauriokohtaan. Varhainen reperfuusiohoito vahvistaa tätä tulehduksellista soluvirtaa ja nopeuttaa paranemisvastetta proliferatiivisten ja kypsymisvaiheiden kautta. Neutrofiilien tarttuminen infarktin saaneen sydänlihaksen endoteeliin tapahtuu minuuteissa reperfuusion jälkeen. Iskeemisiä kardiomyosyyttejä vahingoittavat edelleen kiinnittyneet neutrofiilit, jotka vapauttavat reaktiivisia happilajeja ja tuhoavia proteaaseja, mukaan lukien ihmisen neutrofiilien elastaasi (HNE) ja proteinaasi 3. HNE:llä on laaja valikoima substraatteja, mukaan lukien matriisikomponentit elastiini, fibronektiini ja kollageenityypit III ja IV. Aktivoidut neutrofiilit tukkivat myös mikroverisuonia ja lisäävät endoteelin läpäisevyyttä, mikä edistää sydänlihaksen turvotusta. Aktivoituneiden neutrofiilien aiheuttama kapillaarin tukkeutuminen ja tukkeutuminen edistävät mikrovaskulaarisen perfuusion epäonnistumista ja suurentunutta infarktin kokoa "ei-reflow"-alueella. Neutrofiilien väheneminen vähentää tätä ilmiötä ja infarktin kokoa reperfuusion jälkeen prekliinisissä malleissa.

Monosyyteistä peräisin olevat makrofagit

Monosyyttien kerääntymistä infarktin saaneeseen sydänlihakseen seuraa kypsyminen ja erilaistuminen makrofageiksi: prosessi, joka riippuu kasvutekijöistä, kuten makrofagipesäkkeitä stimuloivasta tekijästä (M-CSF). Makrofageilla on useita tehtäviä infarktissa, mukaan lukien (i) kuolleiden solujen ja roskien fagosyyttinen puhdistuma, (ii) kasvutekijöiden ja sytokiinien tuotanto, jotka stimuloivat fibroblastien kasvua ja angioneogeneesiä, ja (iii) matriisin vaihtuvuus matriksin metalloproteaasien ja niiden estäjien tuotannon kautta. . Makrofagit elävät 24 tunnin sisällä infarktista ja säilyvät jopa 4 viikkoa. Tänä aikana makrofagit säätelevät infarktin paranemista ja alkavat kehittyä rakeistettua kudosta ja myöhemmin muodostua arpia. Hiirillä tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että erilliset monosyyttialajoukot säätelevät näitä erilaisia ​​prosesseja. Ensimmäisen 3 päivän aikana saapuvat monosyytit kypsyvät makrofageiksi, jotka poistavat nekroottiset jätteet tulehduksellisen välittäjän ilmentymisen, proteolyysin ja fagosytoosin kautta, kun taas myöhemmin saapuvat monosyytit synnyttävät makrofageja, jotka edistävät reparatiivisia prosesseja, kuten angioneogeneesiä ja solunulkoisen matriisin kerrostumista. Apoptoosi on ensisijainen mekanismi, joka määrittää neutrofiilien pitkäikäisyyden tulehdus- ja infarktikohdissa. Apoptoottisten neutrofiilien imeytyminen ja puhdistuma makrofagien toimesta tuottaa voimakkaita anti-inflammatorisia signaaleja, mukaan lukien transformoivan kasvutekijän (TGF)-β vapautuminen. Yhdessä proinflammatoristen matriisifragmenttien puhdistumiseen nämä prosessit ohjaavat siirtymistä kudosten korjaamiseen ja infarktin jälkeisen tulehdusvasteen ratkaisemiseen.

MCP-1:n ilmentyminen lisääntyy iskeemisessä sydänlihaksessa reperfuusion jälkeen, ja tämä muodostaa merkittävän osan monosyyttien kemotaktisesta aktiivisuudesta. MCP-1 knockout -hiirillä on viivästynyt makrofagien infiltraatio paranevassa infarktissa, jossa on pitkittynyt tulehdusvaihe ja viivästynyt vaurioituneiden sydänlihassolujen korvautuminen rakeiskudoksella. MCP-1-puutteisilla hiirillä on samankokoiset infarktit, mutta heikentynyt uudelleenmuotoilu verrattuna villityyppeihin. MCP-1-mRNA-tasot nousevat 40-kertaisesti ei-infarkoituneessa sydänlihaksessa ja MCP-1-signaloinnin estäminen MCP-1:n deleetiomutantilla vähensi huomattavasti makrofagien infiltraatiota sekä infarktissa että ei-infarktoidussa sydänlihaksessa. Ihmisen ruumiinavausnäytteissä on havaittu laajalle levinnyt sydänlihaksen tulehdussolujen infiltraatio ei-infarktialueen ulkopuolelle. MCP-1-signaloinnin esto liittyy parantuneeseen eloonjäämisasteeseen ja vähentyneeseen vasemman kammion laajentumiseen sekä vähentyneeseen tuumorinekroositekijän (TNF)-a-geenin ilmentymiseen ei-infarktoidussa sydänlihaksessa. Nämä tutkimukset osoittavat, että makrofagien aktiivisuus infarktialueen ulkopuolella voi edistää haitallista sydänlihaksen uudelleenmuodostumista sydäninfarktin jälkeen.

Sydäninfarktin tulehduksellinen vaste on välttämättä monimutkainen koordinoimaan paranevan arven kehittymistä infarktin saaneesta kudoksesta. Makrofagin rooli vaihtelee erilaistumisesta ja sijainnista sydänlihassa riippuen. Tämän paranemisprosessin terapeuttinen manipulointi tulee vain ymmärtämällä mekanismeja ja kohdistamalla korjaavia reittejä. Summittamaton immunosuppressiivinen hoito tässä tilanteessa voi aiheuttaa haittaa, kuten on havaittu metyyliprednisolonilla tehdyissä tutkimuksissa akuutissa sydäninfarktissa.

Magneettiresonanssikuvaus solutulehduksen jäljittämisessä

Rautaoksidihiukkasia voidaan käyttää varjoaineena magneettikuvauksessa, koska ne voivat muuttaa kudosten magneettisia ominaisuuksia ja rentoutumista radiotaajuuspulssien käytön jälkeen. Tällaiset varjoaineet koostuvat rautaoksidiytimestä dekstraanipäällysteen sisällä. Ne voidaan luokitella "superparamagneettisiksi rautaoksidihiukkasiksi" (SPIO), jotka koostuvat hiukkasista, joiden halkaisija on yli 30 nm, tai "ultrasmaille superparamagneettisiksi rautaoksidihiukkasiksi" (USPIO), jotka ovat halkaisijaltaan alle 30 nm. USPIO:t ottavat vastaan ​​maksan, pernan, luuytimen ja imusolmukkeiden solut. Niillä on kyky ekstravasoitua kapillaarien kautta ja olla fagosytoosia retikuloendoteliaalijärjestelmän kudosten tulehdussolujen toimesta. Nämä solut ovat pääasiassa makrofageja, mutta neutrofiilien on myös osoitettu ottavan vastaan ​​USPIO-soluja. Tämä USPIO:lla tehostetun MRI-mallin avulla voidaan korostaa tulehdusalueita selkärangan osteomyeliitin, aortan ateroskleroosin, niveltulehduksen aiheuttaman hyperperfuusion, autoimmuunisen enkefalomyeliitin, nefriittien ja nefropatian, aivoiskemian ja munuaisiskemian malleissa.

Kokeilutiedot potilaista, joilla on akuutti sydäninfarkti

Tutkijat ovat tehneet alustavia todistelututkimuksia, joissa tutkitaan mahdollisuutta käyttää USPIO:ita sydänlihaksen kuvaamiseen potilailla, jotka ovat saaneet äskettäin akuutin sydäninfarktin. Tähän mennessä tutkijat ovat tutkineet 16 potilasta ST-segmentin nousun aiheuttaman sydäninfarktin jälkeen, joita on hoidettu reperfuusiohoidolla, ja suorittaneet sarjamagneettikuvauksia. Ottamalla sydänlihaksen T2*-kartat ennen USPIO:n antamista ja 24 tuntia sen jälkeen, tutkijat laskivat R2*-arvon (T2*:n käänteisarvo) ja esittivät tämän värikoodatun R2*-kartana. Tämä osoitti 2-3-kertaisen nousun R2*-arvossa infarktin ja peri-infarktin alueella. Negatiivisena kontrollina tutkijat ovat havainneet vähän tai ei ollenkaan muutosta R2*-arvossa sydänlihaksessa, joka on kaukana iskemian tai luustolihaksen paikasta. Maksa osoittaa huomattavaa USPIO:iden imeytymistä, ja R2*-arvo on 3-4-kertainen.