IRon nanopartikkelforbedret MR i vurdering av hjerteinfarkt (IRNMAN)

Bakgrunn

Koronar aterosklerose er ansvarlig for initiering av akutt hjerteinfarkt med plakkruptur som fører til akutt koronar trombose og hjerteinfarkt. Dagens behandling i den akutte fasen innebærer reetablering av fartøyets åpenhet ved perkutan koronar intervensjon støttet av antitrombotisk terapi. Deretter har statiner, angiotensin-konverterende enzymhemmere og beta-blokkade alle prognostiske fordeler, men ingen behandlinger har blitt utviklet med suksess for å målrette betennelsesveier etter infarkt.

Nekrotisk hjertemuskel fremkaller en inflammatorisk kaskade som tjener til å fjerne infarktet for døde celler og matriserester. Menneskelig hjertemuskel har ubetydelig regenerativ kapasitet og til slutt fører betennelse til erstatning av skadet vev med et fibrotisk arr. Forbedring av reparasjonsmekanismer etter den inflammatoriske reaksjonen på hjerteinfarkt kan redusere kardiomyocyttskade, dempe uønsket ombygging og forbedre det kliniske resultatet. En bedre forståelse av den tidlige helbredelsesfasen etter infarkt vil også lette celleterapistrategier for å transplantere stamceller eller stimulere regenerering. For å nå dette målet må etterforskerne bedre karakterisere de inflammatoriske prosessene som følger etter infarkt og myokardnekrose hos mennesker.

Inflammatorisk cellemediert skade og tilheling i infarkt myokard

Nøytrofiler Betennelse i det infarkterte myokardiet er assosiert med induksjon av endoteliale adhesjonsmolekyler og økt permeabilitet av mikrovaskulaturen. Oppregulering av kjemokiner inkludert interleukin (IL)-8 og monocyttkjemoattraktant protein (MCP)-1 tiltrekker nøytrofiler og monocytter til skadestedet. Tidlig reperfusjonsterapi forsterker denne inflammatoriske celletilstrømningen og akselererer den helbredende responsen gjennom proliferative og modningsfaser. Nøytrofil adhesjon til endotel av infarkt myokard skjer innen minutter etter reperfusjon. Iskemiske kardiomyocytter skades ytterligere av adherente nøytrofiler som frigjør reaktive oksygenarter og destruktive proteaser, inkludert human neutrofil elastase (HNE) og proteinase 3. HNE har et bredt spekter av substrater inkludert matrisekomponenter elastin, fibronektin og kollagen type III og IV. Aktiverte nøytrofiler okkluderer også mikrokar og øker endotelpermeabiliteten, noe som bidrar til myokardødem. Kapillærplugging og obstruksjon av aktiverte nøytrofiler bidrar til svikt i mikrovaskulær perfusjon og økt infarktstørrelse innenfor "no-reflow"-sonen. Nøytrofilutarming reduserer dette fenomenet og infarktstørrelsen etter reperfusjon i prekliniske modeller.

Monocytt-avledede makrofager

Rekruttering av monocytter til det infarkterte myokardiet etterfølges av modning og differensiering til makrofager: en prosess avhengig av vekstfaktorer som makrofagkolonistimulerende faktor (M-CSF). Makrofager har flere roller innenfor infarktet, inkludert (i) fagocytisk clearance av døde celler og rusk, (ii) produksjon av vekstfaktorer og cytokiner som stimulerer fibroblastvekst og angioneogenese, og (iii) matriseomsetning gjennom produksjon av matrisemetalloproteaser og deres hemmere. . Makrofager er bosatt innen 24 timer etter infarkt og vedvarer i opptil 4 uker. I løpet av denne perioden regulerer makrofager infarktheling med den første utviklingen av granulasjonsvev og påfølgende arrdannelse. Murine studier tyder på at distinkte monocyttundergrupper regulerer disse forskjellige prosessene. Monocytter som ankommer i løpet av de første 3 dagene modnes til makrofager som fjerner nekrotisk rusk gjennom inflammatorisk mediatorekspresjon, proteolyse og fagocytose, mens monocytter som ankommer senere gir opphav til makrofager som fremmer reparative prosesser som angioneogenese og ekstracellulær matriseavsetning. Apoptose er den primære mekanismen som bestemmer levetiden til nøytrofiler på steder med betennelse og infarkt. Oppsluging og fjerning av apoptotiske nøytrofiler av makrofager produserer kraftige antiinflammatoriske signaler inkludert frigjøring av transformerende vekstfaktor (TGF)-β. Kombinert med fjerning av pro-inflammatoriske matriksfragmenter, driver disse prosessene overgangen til vevsreparasjon og oppløsning av den inflammatoriske responsen etter infarkt.

MCP-1-ekspresjon økes i iskemisk myokard etter reperfusjon, og dette står for en betydelig andel av monocyttkjemotaktisk aktivitet. MCP-1 knockout-mus viser forsinket makrofaginfiltrasjon i det helbredende infarktet med en forlenget inflammatorisk fase og forsinket erstatning av skadde kardiomyocytter med granulasjonsvev. De MCP-1-mangelfulle musene har infarkter av samme størrelse, men svekket ombygging sammenlignet med ville typer. MCP-1 mRNA-nivåer økes 40 ganger innenfor ikke-infarkt myokard og blokkering av MCP-1-signalering med en delesjonsmutant av MCP-1 som er markert redusert makrofaginfiltrasjon både i infarkt og ikke-infarkt myokard. Utbredt myokardinflammatorisk celleinfiltrasjon utenfor den ikke-infarkterte sonen har blitt observert i humane obduksjonsprøver. Blokkering av MCP-1-signalering er assosiert med forbedret overlevelsesrate og redusert venstre ventrikkeldilatasjon samt redusert tumornekrosefaktor (TNF)-α-genekspresjon i det ikke-infarkterte myokardiet. Disse studiene indikerer at makrofagaktivitet utenfor infarktsonen kan bidra til uønsket myokardremodellering etter hjerteinfarkt.

Den inflammatoriske responsen på hjerteinfarkt er nødvendigvis kompleks for å koordinere utviklingen av et helbredende arr fra infarktvev. Makrofagens rolle varierer avhengig av differensiering og plassering i myokardiet. Terapeutisk manipulering av denne helbredelsesprosessen vil bare komme fra å forstå mekanismer og målrette reparative veier. Tilfeldig immunsuppressiv behandling i denne settingen kan føre til skade som observert i studier med metylprednisolon ved akutt hjerteinfarkt.

Magnetisk resonansavbildning for å spore cellulær betennelse

Jernoksidpartikler kan brukes som kontrastmiddel i magnetisk resonansavbildning siden de kan endre de magnetiske egenskapene og avslapping av vev etter påføring av radiofrekvenspulser. Slike kontrastmidler består av en jernoksidkjerne i et dekstranbelegg. De kan klassifiseres som "superparamagnetiske jernoksidpartikler" (SPIOs) bestående av partikler over 30 nm i diameter, eller "ultrasmå superparamagnetiske jernoksidpartikler" (USPIOs) som er under 30 nm i diameter. USPIOs tas opp av celler i leveren, milten, benmargen og lymfeknuter. De har kapasitet til å ekstravasere gjennom kapillærer og fagocyteres av vevsinflammatoriske celler i retikuloendotelsystemet. Disse cellene er hovedsakelig makrofager, men nøytrofiler har også vist seg å ta opp USPIO. Denne modellen av USPIO-forbedret MR kan fremheve områder med betennelse i modeller av vertebral osteomyelitt, aorta aterosklerose, artritt-indusert hyperperfusjon, autoimmun encefalomyelitt, nefritis og nefropati, cerebral iskemi og nyreiskemi.

Pilotdata hos pasienter med akutt hjerteinfarkt

Etterforskerne har gjennomført foreløpige proof-of-concept-studier som undersøker muligheten for å bruke USPIOs for å avbilde myokardiet hos pasienter som nylig har fått et akutt hjerteinfarkt. Til dags dato har etterforskerne studert 16 pasienter etter hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon behandlet med reperfusjonsterapi og foretatt seriell magnetisk resonansavbildning. Ved å foreta T2*-kart av myokardiet før og 24 timer etter USPIO-administrasjon, beregnet etterforskerne R2*-verdien (den inverse av T2*) og representerte dette som et fargekodet R2*-kart. Dette viste en 2-3 ganger økning i R2*-verdien i infarkt- og peri-infarktområdet. Som en negativ kontroll har etterforskerne observert liten eller ingen endring i R2*-verdien i myokard fjernt fra stedet for iskemi eller skjelettmuskulatur. Leveren viser markert opptak av USPIO med en 3-4 ganger økning i R2*-verdi.