ネオアジュバント デガレリクスの内分泌活性に関する試験 (TREND)

理論的根拠 術前化学療法は、一部の乳がん患者にとって乳房温存手術を可能にし、他のいくつかの点で有利である可能性があります。 たとえば、一次治療に対する反応は、反応がない場合と比較して、より長い無病生存期間 (DFS) に関連することが実証されているため、予後マーカーとして使用できます。 特に、反応の程度 (病理学的完全寛解 (pCR)) は、DFS に関して全体的な転帰を予測します。

ただし、pCR は、エストロゲン受容体 (ER) 陽性疾患の少数の患者でのみ達成できます。 医学文献の研究では、腫瘍が ER を発現している患者の pCR 率が 2% から 10% の範囲であることを示しており、この腫瘍のサブセット内で客観的な反応と Ki67 の減少を考慮する必要があることを示唆しています。

第 II 相試験と無作為化第 III 相試験の結果は、術前内分泌療法がホルモン受容体陽性腫瘍の患者にとって実行可能で安全な選択肢であることを明確に示しています。 レトロゾールは、閉経後の女性において、タモキシフェンと比較して、より高い臨床反応率および乳房温存手術率を誘導することが示されています。

ER およびプロゲステロン受容体 (PgR) 陽性乳癌の閉経前女性では、術前の内分泌療法には、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体 (GnRH) とタモキシフェンの組み合わせが含まれます。 最近の研究では、GnRH 類似体とアロマターゼ阻害剤 (AI: レトロゾールまたはアナストロゾール) を組み合わせたネオアジュバント内分泌療法が、特定の閉経前患者に有効であることが示唆されています。 黄体形成ホルモン放出ホルモン アゴニスト (LHRH アゴニスト) または LHRH アナログとしても知られる GnRH アナログは、ヒト視床下部ゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) をモデルにした合成ペプチド薬です。 GnRH 類似体は、治療目的で GnRH 受容体と相互作用し、下垂体ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン (FSH)、および黄体形成ホルモン (LH) の放出を変更するように設計されています。 ＧｎＲＨ類似体を投与すると、下垂体の最初の刺激作用（「フレア」効果と呼ばれる）が起こり、最終的にゴナドトロピン分泌の逆説的かつ持続的な低下を引き起こす。 この 2 番目の効果は「ダウンレギュレーション」と呼ばれ、約 10 日後に観察できます。 この段階は投薬を中止すると元に戻りますが、GnRH アゴニストを長期間使用し続けると維持できます。 選択された患者群では、ゴナドトロピンのダウンレギュレーションが観察されるまでに約 2 ～ 4 か月の遅延があります。

デガレリクス (INN) または酢酸デガレリクス (USAN) (商品名: ファーマゴン) は、前立腺癌の治療に承認されたホルモン療法です。 男性ホルモンであるテストステロンは、多くの前立腺腫瘍の成長を促進するため、循環テストステロンを非常に低い (去勢) レベルにまで下げることが、進行性前立腺がんの管理における治療目標となることがよくあります。 GnRH のアンタゴニストであるデガレリクスは、下垂体の GnRH 受容体に結合し、GnRH との相互作用を遮断することにより、即時に作用を開始します。 その結果、LH、FSH が急速かつ大幅に減少し、テストステロンが抑制されます。 したがって、閉経前の女性の卵巣を抑制するその活性は、おそらく数週間、他の GnRH 類似体よりも速い可能性があります。 作用の開始における推定差は、短期間のネオアジュバント内分泌治療の候補である患者にとって有意な臨床的価値を有する可能性があります。

トランスレーショナル リサーチ 診断コア生検からの腫瘍ブロックと最終手術からの腫瘍ブロックが収集され、イタリアのミラノにある欧州腫瘍学研究所が主催する IBCSG 組織バンクでの中央審査と将来のトランスレーショナル リサーチのために保管されます。

患者から報告された症状 患者から報告された症状 (PRS) は、18 項目 (それぞれのスコア範囲が 0 から 4) で構成される癌治療内分泌サブスケールの機能評価 (FACT-ES) を使用して評価され、最大合計スコアは 72 です。 . 慢性疾患治療の機能評価 (FACIT) ガイドラインは、FACT-ES 合計スコアの採点と解釈に使用されます。 患者は、ベースライン（無作為化の前）、サイクル 2 の 1 日目、サイクル 4 の 1 日目、および手術前に PRS フォームに記入するよう求められます。

目標は

• 2 つの治療群間の PRS スコアの経時的な違いを評価する
• トリプトレリンまたはデガレリクス投与のサイクル 2 の 1 日目とサイクル 4 の 1 日目に測定されたエストラジオール (E2) レベルと総 PRS スコアを相関させる
• FACT-ES の 18 の個々の (内分泌症状) 項目のそれぞれを、「臨床的に重要な」症状 (スコア 3 または 4) を有する患者の割合として経時的に説明的に要約する

層別化 層別化は、以下に従って実行されます。

- 年齢 (年): 39 以下対 40 以上

統計的考察 主な目的を達成するために、E2 レベルは、デガレリクスまたはトリプトレリンの初回投与前の最初の治療サイクルの 1 日目 (ベースライン)、およびその後 24 時間および 72 時間で 7 日間採取されたサンプルから一元的に決定されます。および初回注射の14日後、およびデガレリクスまたはトリプトレリンの投与前の2〜6サイクルの1日目。

サンプルサイズの計算では、最適な卵巣機能抑制 (E2 ≤2.72 pg/mL または ≤ 10 pmol/L として定義) を達成するトリプトレリン群の患者の累積パーセンテージは、2 週間以内に 30%、4 週間以内に 60% になると想定しています。デガレリクスはより迅速な抑制を提供します (すなわち、2 週間以内に 60%、4 週間以内に 95%、8 週間以内に 100%)。 各治療群に 25 人の患者を登録すると、両側有意水準 0.05 の 2 サンプル ログランク検定を使用して、2 つのグループ間の最適な卵巣機能抑制までの時間の差を検出する検出力が少なくとも 90% 提供されます。

トリプトレリンまたはデガレリクスの少なくとも 1 回の注射を受けた無作為化された患者が一次分析に含まれます。 主要エンドポイントは、年齢を層別化因子として、層別化された2サンプルのログランク検定を使用して、2つの治療群間で比較されます。 主要評価項目の分布は、Kaplan-Meier 法と両側 95% 信頼区間 (CI) を使用して要約されます。第 1、第 2、第 4 サイクルも提供されます。

毒性、Ki67発現レベルの変化、手術時の術前内分泌予後指数（PEPI）スコア、疾患反応、手術時のリンパ節陰性疾患状態、および乳房温存手術（BCS）率も要約され、違いが評価されます信頼区間のある治療アーム間。

患者報告症状 (PRS) 分析の主要評価項目は、トリプトレリンまたはデガレリクス投与のベースライン、サイクル 2 の 1 日目およびサイクル 4 の 1 日目、および手術前に測定された総 PRS スコアです。 経時的な 2 つの治療群間の PRS 測定値の違いは、一般化推定方程式 (GEE) モデルに基づく反復測定分析を使用して調査されます。