Försök om den endokrina aktiviteten av Neoadjuvant Degarelix (TREND)

MOTIVERING Preoperativ kemoterapi möjliggör bröstbevarande kirurgi för vissa patienter med bröstcancer, och det kan vara fördelaktigt på flera andra sätt. Till exempel kan svaret på primärbehandling användas som en prognostisk markör, eftersom det har visats vara associerat med en längre sjukdomsfri överlevnad (DFS) jämfört med inget svar. I synnerhet graden av respons (patologisk fullständig remission (pCR)) förutsäger det totala resultatet i termer av DFS.

Men pCR kan endast uppnås hos en minoritet av patienter med östrogenreceptor (ER)-positiv sjukdom. Studier i den medicinska litteraturen indikerar att pCR-frekvenser varierar från 2 % till 10 % hos de patienter vars tumörer uttrycker ER, vilket tyder på att objektiv respons och minskning av Ki67 måste beaktas inom denna undergrupp av tumörer.

Resultaten av fas II-studier och randomiserade fas III-studier har tydligt visat att preoperativ endokrin terapi är ett genomförbart och säkert alternativ bland patienter med hormonreceptorpositiva tumörer. Letrozol har visat sig inducera högre frekvenser av kliniska svar och bröstbevarande kirurgi hos postmenopausala kvinnor jämfört med tamoxifen.

Hos premenopausala kvinnor med ER och progesteronreceptor (PgR) positiv bröstcancer, inkluderar den preoperativa endokrina behandlingen en kombination av en gonadotropinfrisättande hormonanalog (GnRH) plus tamoxifen. Nyligen genomförda studier tyder på att neoadjuvant endokrin behandling med en kombination av GnRH-analog och aromatashämmare (AI: letrozol eller anastrozol) är effektiv hos utvalda premenopausala patienter. GnRH-analogen, även känd som en luteiniserande hormonfrisättande hormonagonist (LHRH-agonist) eller LHRH-analog, är ett syntetiskt peptidläkemedel modellerat efter det humana hypotalamiska gonadotropinfrisättande hormonet (GnRH). En GnRH-analog är utformad för att interagera med GnRH-receptorn och modifiera frisättningen av hypofysgonadotropiner, follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH) för terapeutiska ändamål. Vid administrering av en GnRH-analog inträffar en initial stimulerande verkan av hypofysen - kallad en "flare"-effekt - som så småningom orsakar en paradoxal och ihållande minskning av gonadotropinsekretionen. Denna andra effekt har kallats "nedreglering" och kan observeras efter cirka 10 dagar. Även om denna fas är reversibel efter avslutad medicinering, kan den bibehållas när användningen av GnRH-agonister fortsätter under lång tid. För en utvald grupp patienter finns en fördröjning på cirka 2-4 månader innan nedreglering av gonadotropinerna observeras.

Degarelix (INN) eller degarelixacetat (USAN) (varunamn: Firmagon) är en hormonbehandling godkänd för behandling av prostatacancer. Eftersom testosteron, ett manligt hormon, främjar tillväxten av många prostatatumörer, är minskning av cirkulerande testosteron till mycket låga (kastration) nivåer ofta behandlingsmålet vid hanteringen av avancerad prostatacancer. Degarelix, en antagonist av GnRH, börjar omedelbart att verka genom att binda till GnRH-receptorer i hypofysen och blockera deras interaktion med GnRH. Resultatet är en snabb och djupgående minskning av LH, FSH och i sin tur testosteronundertryckande. Dess aktivitet för att undertrycka äggstockarna hos premenopausala kvinnor kan därför vara snabbare än andra GnRH-analoger, möjligen med flera veckor. Den sannolika skillnaden i insättande av verkan kan ha betydande kliniskt värde för patienter som är kandidater för kortvarig neoadjuvant endokrin behandling.

TRANSLATIONELL FORSKNING Ett tumörblock från den diagnostiska kärnbiopsien och ett från den slutliga operationen kommer att samlas in och lagras för central granskning och framtida translationell forskning vid IBCSG Tissue Bank som är värd av European Institute of Oncology i Milano, Italien.

PATIENTRAPPORTERADE SYMPTOM De patientrapporterade symtomen (PRS) kommer att bedömas med hjälp av Functional Assessment of Cancer Therapy Endocrine Subscale (FACT-ES) som omfattar 18 poster (var och en har ett poängintervall från 0 till 4) med en möjlig maximal totalpoäng på 72 . Riktlinjer för funktionell bedömning av kronisk sjukdomsterapi (FACIT) kommer att användas för poängsättning och tolkning av FACT-ES totalpoäng. Patienterna kommer att uppmanas att fylla i ett PRS-formulär vid baslinjen (före randomisering), vid dag 1 av cykel 2, dag 1 av cykel 4 och före operation.

Målen är

• Att bedöma skillnaderna i PRS-poäng över tid mellan de två behandlingsarmarna
• För att korrelera östradiol (E2)-nivåer och total PRS-poäng mätt på dag 1 av cykel 2 och dag 1 av cykel 4 av administrering av triptorelin eller degarelix
• För att sammanfatta var och en av de 18 individuella (endokrina symtomen) i FACT-ES beskrivande över tid som andelen patienter med "kliniskt signifikanta" symtom (de som ger 3 eller 4 poäng)

STRATIFIERING Stratifiering kommer att utföras enligt:

- Ålder (i år): mindre än eller lika med 39 mot 40 eller mer

STATISTISKA ÖVERVÄGANDEN För att uppnå det primära målet kommer E2-nivåerna att bestämmas centralt från prover tagna på dag 1 av den första behandlingscykeln före administrering av den första dosen av degarelix eller triptorelin (baslinje), och därefter vid 24 och 72 timmar, 7 dagar och 14 dagar efter den första injektionen och på dag 1 av cyklerna 2 till 6 före administreringen av degarelix eller triptorelin.

För beräkning av provstorlek antar vi att den kumulativa procentandelen av patienter i triptorelinarmen som uppnår optimal ovariefunktionsdämpning (definierad som E2 ≤2,72 pg/ml eller ≤10 pmol/L) kommer att vara 30 % inom 2 veckor, 60 % inom 4 veckor och 75 % inom 8 veckor, och att degarelix ger snabbare dämpning (dvs 60 % inom 2 veckor, 95 % inom 4 veckor och 100 % inom 8 veckor). Inskrivning av 25 patienter i varje behandlingsarm kommer att ge minst 90 % kraft att upptäcka en skillnad i tid till optimal ovariefunktionssuppression mellan de två grupperna, med hjälp av ett log-ranktest med två prov med en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05.

Randomiserade patienter som får minst en injektion av triptorelin eller degarelix kommer att inkluderas i den primära analysen. Det primära effektmåttet kommer att jämföras mellan de två behandlingsarmarna med hjälp av ett stratifierat log-ranktest med två prover, med ålder som stratifieringsfaktor. Fördelningen av det primära effektmåttet kommer att sammanfattas med metoden från Kaplan-Meier och det tvåsidiga 95 % konfidensintervallet (CI) för skillnaden i andel patienter som uppnår optimal ovariefunktionssuppression mellan de två behandlingsarmarna i slutet av den 1:a, 2:a och 4:e cykeln kommer också att tillhandahållas.

Toxiciteten, förändringar i Ki67-uttrycksnivåer, det preoperativa endokrina prognostiska indexet (PEPI) vid operationstillfället, sjukdomsrespons, nodnegativ sjukdomsstatus vid operation och hastigheten för bröstbevarande kirurgi (BCS) kommer också att sammanfattas och skillnader bedömas mellan behandlingsarmarna med konfidensintervall.

Det primära effektmåttet för analys av patientrapporterade symtom (PRS) är den totala PRS-poängen mätt vid baslinjen, dag 1 i cykel 2 och dag 1 i cykel 4 av administrering av triptorelin eller degarelix och före operation. Skillnaderna i PRS-mätningar mellan de två behandlingsarmarna över tiden kommer att utforskas med hjälp av analysen med upprepade mätningar baserad på en generaliserad skattningsekvationsmodell (GEE).