Forsøg om den endokrine aktivitet af Neoadjuvant Degarelix (TREND)

RATIONALE Præoperativ kemoterapi muliggør brystbevarende operation for nogle patienter med brystkræft, og det kan være fordelagtigt på flere andre måder. For eksempel kan responsen på primær behandling bruges som en prognostisk markør, da det har vist sig at være forbundet med en længere sygdomsfri overlevelse (DFS) sammenlignet med ingen respons. Især graden af ​​respons (patologisk fuldstændig remission (pCR)) forudsiger det samlede resultat i form af DFS.

Imidlertid kan pCR kun opnås hos et mindretal af patienter med østrogenreceptor (ER)-positiv sygdom. Undersøgelser i den medicinske litteratur indikerer, at pCR-rater varierer fra 2 % til 10 % hos de patienter, hvis tumorer udtrykker ER, hvilket tyder på, at objektiv respons og reduktion af Ki67 skal overvejes inden for denne undergruppe af tumorer.

Resultaterne af fase II-studier og randomiserede fase III-forsøg har klart vist, at præoperativ endokrin terapi er en mulig og sikker mulighed blandt patienter med hormon-receptor-positive tumorer. Letrozol har vist sig at inducere højere frekvenser af klinisk respons og brystbevarende kirurgi hos postmenopausale kvinder sammenlignet med tamoxifen.

Hos præmenopausale kvinder med ER og progesteronreceptor (PgR) positiv brystkræft omfatter den præoperative endokrine terapi en kombination af en gonadotropin-frigivende hormonanalog (GnRH) plus tamoxifen. Nylige undersøgelser tyder på, at neoadjuverende endokrin terapi med en kombination af GnRH-analog og aromatasehæmmere (AI'er: letrozol eller anastrozol) er effektiv hos udvalgte præmenopausale patienter. GnRH-analogen, også kendt som en luteiniserende hormonfrigørende hormonagonist (LHRH-agonist) eller LHRH-analog, er et syntetisk peptidlægemiddel modelleret efter det humane hypothalamus-gonadotropinfrigivende hormon (GnRH). En GnRH-analog er designet til at interagere med GnRH-receptoren og modificere frigivelsen af ​​hypofysegonadotropiner, follikelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) til terapeutiske formål. Ved administration af en GnRH-analog opstår en initial stimulerende virkning af hypofysen - kaldet en "flare"-effekt - som til sidst forårsager et paradoksalt og vedvarende fald i gonadotropinsekretion. Denne anden effekt er blevet kaldt "nedregulering" og kan observeres efter ca. 10 dage. Selvom denne fase er reversibel efter ophør af medicinering, kan den opretholdes, når GnRH-agonisters brug fortsættes i lang tid. For en udvalgt gruppe patienter er der en forsinkelse på cirka 2-4 måneder, før der observeres nedregulering af gonadotropinerne.

Degarelix (INN) eller degarelixacetat (USAN) (varenavn: Firmagon) er en hormonbehandling godkendt til behandling af prostatacancer. Da testosteron, et mandligt hormon, fremmer væksten af ​​mange prostatatumorer, er reduktion af cirkulerende testosteron til meget lave (kastration) niveauer ofte behandlingsmålet i behandlingen af ​​fremskreden prostatacancer. Degarelix, en antagonist af GnRH, har øjeblikkelig virkning gennem binding til GnRH-receptorer i hypofysen og blokering af deres interaktion med GnRH. Resultatet er en hurtig og dybtgående reduktion af LH, FSH og til gengæld testosteronundertrykkelse. Dets aktivitet til at undertrykke æggestokkene hos præmenopausale kvinder kan derfor være hurtigere end andre GnRH-analoger, muligvis med flere uger. Den sandsynlige forskel i indtræden af ​​virkning kan have betydelig klinisk værdi for patienter, der er kandidater til kortvarig neoadjuverende endokrin behandling.

TRANSLATIONEL FORSKNING En tumorblok fra den diagnostiske kernebiopsi og en fra den endelige operation vil blive indsamlet og opbevaret til central gennemgang og fremtidig translationel forskning hos IBCSG Tissue Bank, som er vært for European Institute of Oncology i Milano, Italien.

PATIENT-RAPPORTEREDE SYMPTOMER De patientrapporterede symptomer (PRS) vil blive vurderet ved hjælp af Functional Assessment of Cancer Therapy Endocrine Subscale (FACT-ES) bestående af 18 punkter (hver har en score fra 0 til 4) med en mulig maksimal totalscore på 72 . Retningslinjer for funktionel vurdering af kronisk sygdomsterapi (FACIT) vil blive brugt til scoring og fortolkning af FACT-ES samlede score. Patienterne vil blive bedt om at udfylde en PRS-formular ved baseline (før randomisering), på dag 1 i cyklus 2, på dag 1 i cyklus 4 og før operation.

Målene er

• At vurdere forskellene i PRS-score over tid mellem de to behandlingsarme
• For at korrelere østradiol (E2)-niveauer og total PRS-score målt på dag 1 i cyklus 2 og dag 1 i cyklus 4 af triptorelin eller degarelix-administration
• For at opsummere hvert af de 18 individuelle (endokrine symptom) elementer i FACT-ES beskrivende over tid som andelen af ​​patienter med "klinisk signifikante" symptomer (de, der scorer 3 eller 4)

STRATIFIKATION Stratificering vil blive udført i henhold til:

- Alder (i år): mindre end eller lig med 39 versus 40 eller mere

STATISTISKE OVERVEJELSER For at nå det primære mål vil E2-niveauer blive bestemt centralt ud fra prøver taget på dag 1 i den første behandlingscyklus før administration af den første dosis degarelix eller triptorelin (baseline) og derefter efter 24 og 72 timer, 7 dage og 14 dage efter den første injektion og på dag 1 i cyklus 2 til 6 før administration af degarelix eller triptorelin.

Til beregning af prøvestørrelse antager vi, at den kumulative procentdel af patienter i triptorelinarmen, der opnår optimal ovariefunktionsundertrykkelse (defineret som E2 ≤2,72 pg/mL eller ≤10 pmol/L), vil være 30 % inden for 2 uger, 60 % inden for 4 uger og 75 % inden for 8 uger, og at degarelix vil give hurtigere undertrykkelse (dvs. 60 % inden for 2 uger, 95 % inden for 4 uger og 100 % inden for 8 uger). Indskrivning af 25 patienter i hver behandlingsarm vil give mindst 90 % kraft til at detektere en forskel i tid til optimal ovariefunktionsundertrykkelse mellem de to grupper, ved brug af en log-rangtest med to prøver med et tosidet signifikansniveau på 0,05.

Randomiserede patienter, som får mindst én injektion af triptorelin eller degarelix, vil blive inkluderet i den primære analyse. Det primære endepunkt vil blive sammenlignet mellem de to behandlingsarme ved hjælp af en stratificeret to-prøve log-rang test, med alder som stratifikationsfaktor. Fordelingen af ​​det primære endepunkt vil blive opsummeret ved hjælp af metoden fra Kaplan-Meier og det tosidede 95 % konfidensinterval (CI) for forskellen i andelen af ​​patienter, der opnår optimal ovariefunktionsundertrykkelse mellem de to behandlingsarme i slutningen af 1., 2. og 4. cyklus vil også blive leveret.

Toksiciteten, ændringer i Ki67-ekspressionsniveauer, det præoperative endokrine prognostiske indeks (PEPI) på operationstidspunktet, sygdomsrespons, node-negativ sygdomsstatus ved operation og frekvens for brystbevarende kirurgi (BCS) vil også blive opsummeret, og forskelle vurderes mellem behandlingsarme med konfidensintervaller.

Det primære endepunkt for analyse af patientrapporterede symptomer (PRS) er den samlede PRS-score målt ved baseline, dag 1 i cyklus 2 og dag 1 i cyklus 4 med triptorelin- eller degarelix-administration og før operationen. Forskellene i PRS-målinger mellem de to behandlingsarme over tid vil blive udforsket ved hjælp af gentagne målinger baseret på generaliseret estimeringsligning (GEE) model.