Versuch zur endokrinen Aktivität von neoadjuvantem Degarelix (TREND)

BEGRÜNDUNG Die präoperative Chemotherapie ermöglicht einigen Patientinnen mit Brustkrebs eine brusterhaltende Operation und kann auch in anderer Hinsicht vorteilhaft sein. Beispielsweise kann das Ansprechen auf eine Primärbehandlung als prognostischer Marker verwendet werden, da gezeigt wurde, dass es mit einem längeren krankheitsfreien Überleben (DFS) im Vergleich zu keinem Ansprechen verbunden ist. Insbesondere der Grad des Ansprechens (pathologische Komplettremission (pCR)) sagt das Gesamtergebnis in Bezug auf DFS voraus.

Eine pCR kann jedoch nur bei einer Minderheit von Patienten mit Östrogenrezeptor (ER)-positiver Erkrankung erreicht werden. Studien in der medizinischen Literatur weisen darauf hin, dass die pCR-Raten bei Patienten, deren Tumore ER exprimieren, zwischen 2 % und 10 % liegen, was darauf hindeutet, dass ein objektives Ansprechen und eine Abnahme von Ki67 innerhalb dieser Untergruppe von Tumoren berücksichtigt werden müssen.

Die Ergebnisse von Phase-II-Studien und randomisierten Phase-III-Studien haben eindeutig gezeigt, dass eine präoperative endokrine Therapie bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven Tumoren eine praktikable und sichere Option ist. Es wurde gezeigt, dass Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen bei postmenopausalen Frauen zu einem höheren klinischen Ansprechen und zu brusterhaltenden Operationen führt.

Bei prämenopausalen Frauen mit ER- und Progesteronrezeptor (PgR)-positivem Brustkrebs umfasst die präoperative endokrine Therapie eine Kombination aus einem Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analogon (GnRH) plus Tamoxifen. Neuere Studien deuten darauf hin, dass eine neoadjuvante endokrine Therapie mit einer Kombination aus GnRH-Analoga und Aromatasehemmern (AIs: Letrozol oder Anastrozol) bei ausgewählten prämenopausalen Patientinnen wirksam ist. Das GnRH-Analogon, auch als Agonist des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH-Agonist) oder LHRH-Analogon bekannt, ist ein synthetisches Peptidarzneimittel, das dem humanen hypothalamischen Gonadotropin-freisetzenden Hormon (GnRH) nachempfunden ist. Ein GnRH-Analogon soll mit dem GnRH-Rezeptor interagieren und die Freisetzung von hypophysären Gonadotropinen, follikelstimulierendem Hormon (FSH) und luteinisierendem Hormon (LH) für therapeutische Zwecke modifizieren. Nach der Verabreichung eines GnRH-Analogons tritt eine anfängliche stimulierende Wirkung der Hypophyse auf – bezeichnet als "Flare"-Effekt – die schließlich einen paradoxen und anhaltenden Abfall der Gonadotropin-Sekretion verursacht. Dieser zweite Effekt wurde als "Herunterregulierung" bezeichnet und kann nach etwa 10 Tagen beobachtet werden. Während diese Phase nach Beendigung der Medikation reversibel ist, kann sie bei längerer Anwendung von GnRH-Agonisten aufrechterhalten werden. Bei einer ausgewählten Patientengruppe gibt es eine Verzögerung von etwa 2–4 ​​Monaten, bevor eine Herunterregulierung der Gonadotropine beobachtet wird.

Degarelix (INN) oder Degarelixacetat (USAN) (Handelsname: Firmagon) ist eine Hormontherapie, die für die Behandlung von Prostatakrebs zugelassen ist. Da Testosteron, ein männliches Hormon, das Wachstum vieler Prostatatumoren fördert, ist die Reduzierung des zirkulierenden Testosterons auf sehr niedrige (Kastrations-)Spiegel oft das Behandlungsziel bei der Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs. Degarelix, ein Antagonist von GnRH, hat einen sofortigen Wirkungseintritt, indem es an GnRH-Rezeptoren in der Hypophyse bindet und deren Wechselwirkung mit GnRH blockiert. Das Ergebnis ist eine schnelle und tiefgreifende Verringerung von LH, FSH und damit eine Testosteronunterdrückung. Seine Aktivität zur Unterdrückung der Eierstöcke von prämenopausalen Frauen könnte daher schneller sein als andere GnRH-Analoga, möglicherweise um mehrere Wochen. Der wahrscheinliche Unterschied im Wirkungseintritt könnte einen signifikanten klinischen Wert für Patienten haben, die Kandidaten für eine kurzfristige neoadjuvante endokrine Behandlung sind.

TRANSLATIONALE FORSCHUNG Ein Tumorblock aus der diagnostischen Stanzbiopsie und einer aus der letzten Operation werden gesammelt und zur zentralen Überprüfung und zukünftigen translationalen Forschung in der IBCSG-Gewebebank, die vom Europäischen Institut für Onkologie in Mailand, Italien, gehostet wird, gelagert.

PATIENTENMELDENDE SYMPTOME Die patientenberichteten Symptome (PRS) werden anhand der Functional Assessment of Cancer Therapy Endocrine Subscale (FACT-ES) bewertet, die 18 Items (jeweils mit einer Punktzahl von 0 bis 4) mit einer möglichen maximalen Gesamtpunktzahl von 72 umfasst . FACIT-Richtlinien (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) werden für die Bewertung und Interpretation der FACT-ES-Gesamtbewertung verwendet. Die Patienten werden gebeten, zu Studienbeginn (vor der Randomisierung), an Tag 1 von Zyklus 2, an Tag 1 von Zyklus 4 und vor der Operation ein PRS-Formular auszufüllen.

Die Ziele sind

• Bewertung der zeitlichen Unterschiede im PRS-Score zwischen den beiden Behandlungsarmen
• Korrelieren der Östradiolspiegel (E2) und des Gesamt-PRS-Scores, gemessen an Tag 1 von Zyklus 2 und Tag 1 von Zyklus 4 der Triptorelin- oder Degarelix-Verabreichung
• Um jedes der 18 individuellen (endokrine Symptom) Items der FACT-ES deskriptiv über die Zeit als Anteil der Patienten mit „klinisch signifikanten“ Symptomen (die mit 3 oder 4 bewerteten) zusammenzufassen

SCHICHTUNG Die Schichtung erfolgt wie folgt:

- Alter (in Jahren): unter oder gleich 39 gegenüber 40 oder mehr

STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN Um das primäre Ziel zu erreichen, werden die E2-Spiegel zentral aus Proben bestimmt, die am Tag 1 des ersten Behandlungszyklus vor der Verabreichung der ersten Dosis von Degarelix oder Triptorelin (Basislinie) und danach nach 24 und 72 Stunden, 7 Tagen entnommen wurden und 14 Tage nach der ersten Injektion sowie an Tag 1 der Zyklen 2 bis 6 vor der Verabreichung von Degarelix oder Triptorelin.

Für die Berechnung der Stichprobengröße gehen wir davon aus, dass die kumulativen Prozentsätze der Patientinnen im Triptorelin-Arm, die eine optimale Unterdrückung der Ovarialfunktion (definiert als E2 ≤ 2,72 pg/ml oder ≤ 10 pmol/l) erreichen, innerhalb von 2 Wochen 30 % und innerhalb von 4 Wochen 60 % betragen Wochen und 75 % innerhalb von 8 Wochen, und dass Degarelix eine schnellere Unterdrückung bewirkt (d. h. 60 % innerhalb von 2 Wochen, 95 % innerhalb von 4 Wochen und 100 % innerhalb von 8 Wochen). Die Aufnahme von 25 Patientinnen in jeden Behandlungsarm bietet eine mindestens 90 %ige Aussagekraft, um einen Unterschied in der Zeit bis zur optimalen Unterdrückung der Ovarialfunktion zwischen den beiden Gruppen zu erkennen, wobei ein Log-Rank-Test mit zwei Stichproben mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 verwendet wird.

Randomisierte Patienten, die mindestens eine Triptorelin- oder Degarelix-Injektion erhalten, werden in die Primäranalyse eingeschlossen. Der primäre Endpunkt wird zwischen den beiden Behandlungsarmen mithilfe eines stratifizierten Log-Rank-Tests mit zwei Stichproben verglichen, wobei das Alter als Stratifizierungsfaktor dient. Die Verteilung des primären Endpunkts wird unter Verwendung der Methode von Kaplan-Meier und des zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervalls (KI) für die Differenz im Anteil der Patientinnen, die eine optimale Unterdrückung der Ovarialfunktion erreichen, zwischen den beiden Behandlungsarmen am Ende zusammengefasst der 1., 2. und 4. Zyklus werden ebenfalls angeboten.

Die Toxizität, Änderungen der Ki67-Expressionsniveaus, der Wert des präoperativen endokrinen prognostischen Index (PEPI) zum Zeitpunkt der Operation, das Ansprechen auf die Krankheit, der knotennegative Krankheitsstatus bei der Operation und die Rate der brusterhaltenden Operationen (BCS) werden ebenfalls zusammengefasst und Unterschiede bewertet zwischen den Behandlungsarmen mit Konfidenzintervallen.

Der primäre Endpunkt für die Analyse der vom Patienten gemeldeten Symptome (PRS) ist der PRS-Gesamtwert, gemessen zu Studienbeginn, Tag 1 von Zyklus 2 und Tag 1 von Zyklus 4 der Triptorelin- oder Degarelix-Verabreichung und vor der Operation. Die Unterschiede in den PRS-Messungen zwischen den beiden Behandlungsarmen im Laufe der Zeit werden unter Verwendung der Analyse wiederholter Messungen auf der Grundlage des Modells der verallgemeinerten Schätzungsgleichung (GEE) untersucht.