新辅助地加瑞克的内分泌活性试验 (TREND)

基本原理 术前化疗使一些乳腺癌患者能够进行保乳手术，并且它可能在其他几个方面具有优势。 例如，对主要治疗的反应可用作预后标志物，因为与无反应相比，它已被证明与更长的无病生存期 (DFS) 相关。 特别是反应程度（病理学完全缓解 (pCR)）可以预测 DFS 方面的总体结果。

然而，pCR 只能在少数雌激素受体 (ER) 阳性疾病患者中实现。 医学文献中的研究表明，在那些肿瘤表达 ER 的患者中，pCR 率范围为 2% 至 10%，这表明在该肿瘤子集中必须考虑客观反应和 Ki67 的减少。

II 期研究和随机 III 期试验的结果清楚地表明，对于激素受体阳性肿瘤患者，术前内分泌治疗是一种可行且安全的选择。 与他莫昔芬相比，来曲唑已被证明可在绝经后妇女中引起更高的临床反应率和保乳手术率。

对于 ER 和孕激素受体 (PgR) 阳性乳腺癌的绝经前女性，术前内分泌治疗包括促性腺激素释放激素类似物 (GnRH) 加他莫昔芬的组合。 最近的研究表明，结合 GnRH 类似物和芳香化酶抑制剂（AI：来曲唑或阿那曲唑）的新辅助内分泌治疗对选定的绝经前患者有效。 GnRH 类似物，也称为黄体生成素释放激素激动剂（LHRH 激动剂）或 LHRH 类似物，是一种仿照人下丘脑促性腺激素释放激素 (GnRH) 合成的肽类药物。 GnRH 类似物旨在与 GnRH 受体相互作用并改变垂体促性腺激素、卵泡刺激素 (FSH) 和黄体生成素 (LH) 的释放，用于治疗目的。 在施用 GnRH 类似物后，会发生垂体的初始刺激作用 - 称为“耀斑”效应 - 最终导致促性腺激素分泌的反常和持续下降。 这第二种效应被称为“下调”，可以在大约 10 天后观察到。 虽然这一阶段在停药后是可逆的，但如果长时间持续使用 GnRH 激动剂，则可以维持这一阶段。 对于一组选定的患者，在观察到促性腺激素的下调之前存在大约 2-4 个月的延迟。

地加瑞克 (INN) 或醋酸地加瑞克 (USAN)（商品名：Firmagon）是一种批准用于治疗前列腺癌的激素疗法。 由于睾酮是一种雄性激素，可促进许多前列腺肿瘤的生长，因此将循环睾酮降至极低（阉割）水平通常是晚期前列腺癌治疗的治疗目标。 地加瑞克是 GnRH 的拮抗剂，通过与垂体中的 GnRH 受体结合并阻断它们与 GnRH 的相互作用而立即起效。 结果是 LH、FSH 快速而深刻地减少，进而抑制睾丸激素。 因此，它抑制绝经前妇女卵巢的活性可能比其他 GnRH 类似物更快，可能快几周。 起效的可能差异对于适合短期新辅助内分泌治疗的患者可能具有重要的临床价值。

转化研究 来自诊断核心活检的肿瘤块和来自最终手术的肿瘤块将被收集并储存在意大利米兰欧洲肿瘤研究所主办的 IBCSG 组织库中，用于中央审查和未来的转化研究。

患者报告的症状 患者报告的症状 (PRS) 将使用癌症治疗内分泌功能评估量表 (FACT-ES) 进行评估，包括 18 个项目（每个项目的评分范围为 0 至 4），最高总分可能为 72 . 慢性疾病治疗功能评估 (FACIT) 指南将用于 FACT-ES 总分的评分和解释。 患者将被要求在基线（随机化之前）、第 2 周期第 1 天、第 4 周期第 1 天和手术前填写 PRS 表格。

目标是

• 评估两个治疗组之间 PRS 评分随时间变化的差异
• 关联曲普瑞林或地加瑞克给药第 2 周期第 1 天和第 4 周期第 1 天测量的雌二醇 (E2) 水平和总 PRS 评分
• 将 FACT-ES 的 18 个个体（内分泌症状）项目随时间描述性地总结为具有“临床显着”症状（得分为 3 或 4）的患者比例

分层 分层将根据：

- 年龄（以岁为单位）：小于或等于 39 岁与 40 岁或以上

统计考虑 为实现主要目标，E2 水平将从第一个治疗周期的第 1 天在给予第一剂地加瑞克或曲普瑞林（基线）之前采集的样本集中确定，此后在 24 和 72 小时，7 天第一次注射后 14 天，以及第 2 至 6 个周期的第 1 天，在给予地加瑞克或曲普瑞林之前。

对于样本量计算，我们假设曲普瑞林组患者达到最佳卵巢功能抑制（定义为 E2 ≤2.72 pg/mL 或 ≤10 pmol/L）的累计百分比在 2 周内为 30%，在 4 周内为 60%周和 8 周内 75%，地加瑞克将提供更快速的抑制（即 2 周内 60%，4 周内 95%，8 周内 100%）。 使用双边显着性水平为 0.05 的双样本对数秩检验，每个治疗组纳入 25 名患者将提供至少 90% 的功效来检测两组之间达到最佳卵巢功能抑制的时间差异。

接受至少一次曲普瑞林或地加瑞克注射的随机患者将被纳入主要分析。 主要终点将使用分层双样本对数秩检验在两个治疗组之间进行比较，年龄作为分层因素。 将使用 Kaplan-Meier 方法和双侧 95% 置信区间 (CI) 总结主要终点的分布，以了解在治疗结束时两个治疗组之间达到最佳卵巢功能抑制的患者比例差异还将提供第一、第二和第四周期。

还将总结毒性、Ki67 表达水平的变化、手术时的术前内分泌预后指数 (PEPI) 评分、疾病反应、手术时的淋巴结阴性疾病状态和保乳手术 (BCS) 率，并评估差异具有置信区间的治疗臂之间。

患者报告症状（PRS）分析的主要终点是在基线、曲普瑞林或地加瑞克给药第 2 周期第 1 天和第 4 周期第 1 天以及手术前测量的总 PRS 评分。 将使用基于广义估计方程 (GEE) 模型的重复测量分析来探索两个治疗组之间 PRS 测量值随时间的差异。