Zkouška o endokrinní aktivitě neoadjuvantního degarelixu (TREND)

ODŮVODNĚNÍ Předoperační chemoterapie umožňuje u některých pacientek s karcinomem prsu operaci zachovávající prsa a může být výhodná v několika dalších ohledech. Například odpověď na primární léčbu může být použita jako prognostický marker, protože bylo prokázáno, že je spojena s delším přežitím bez onemocnění (DFS) ve srovnání s žádnou odpovědí. Zejména stupeň odpovědi (patologická kompletní remise (pCR)) předpovídá celkový výsledek z hlediska DFS.

Avšak pCR lze dosáhnout pouze u menšiny pacientů s onemocněním pozitivním na estrogenové receptory (ER). Studie v lékařské literatuře naznačují, že míra pCR se pohybuje od 2 % do 10 % u těch pacientů, jejichž nádory exprimují ER, což naznačuje, že v této podskupině nádorů musí být zvážena objektivní odpověď a snížení Ki67.

Výsledky studií fáze II a randomizovaných studií fáze III jasně ukázaly, že předoperační endokrinní terapie je proveditelnou a bezpečnou možností u pacientů s nádory s pozitivními hormonálními receptory. Bylo prokázáno, že letrozol vyvolává u postmenopauzálních žen vyšší míru klinických odpovědí a operace zachovávající prsa ve srovnání s tamoxifenem.

U premenopauzálních žen s ER a progesteronovým receptorem (PgR) pozitivním karcinomem prsu zahrnuje předoperační endokrinní terapie kombinaci analogu hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) a tamoxifenu. Nedávné studie naznačují, že neoadjuvantní endokrinní terapie s kombinací analogu GnRH a inhibitorů aromatázy (AI: letrozol nebo anastrozol) je účinná u vybraných premenopauzálních pacientek. Analog GnRH, také známý jako agonista hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (agonista LHRH) nebo analog LHRH, je syntetický peptidový lék modelovaný podle hormonu uvolňujícího gonadotropin z lidského hypotalamu (GnRH). Analog GnRH je navržen tak, aby interagoval s receptorem GnRH a modifikoval uvolňování hypofyzárních gonadotropinů, folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a luteinizačního hormonu (LH) pro terapeutické účely. Po podání analogu GnRH dochází k počátečnímu stimulačnímu účinku hypofýzy – nazývanému efekt „vzplanutí“ – který nakonec způsobí paradoxní a trvalý pokles sekrece gonadotropinu. Tento druhý účinek byl nazván "downregulace" a lze jej pozorovat po přibližně 10 dnech. I když je tato fáze po vysazení medikace reverzibilní, lze ji udržet, pokud se v užívání agonistů GnRH pokračuje po dlouhou dobu. U vybrané skupiny pacientů existuje zpoždění přibližně 2-4 měsíce, než je pozorována downregulace gonadotropinů.

Degarelix (INN) nebo degarelix acetát (USAN) (obchodní název: Firmagon) je hormonální terapie schválená pro léčbu rakoviny prostaty. Vzhledem k tomu, že testosteron, mužský hormon, podporuje růst mnoha nádorů prostaty, je snížení cirkulujícího testosteronu na velmi nízké (kastrační) hladiny často cílem léčby při léčbě pokročilého karcinomu prostaty. Degarelix, antagonista GnRH, má okamžitý nástup účinku prostřednictvím vazby na receptory GnRH v hypofýze a blokováním jejich interakce s GnRH. Výsledkem je rychlé a hluboké snížení LH, FSH a následně potlačení testosteronu. Jeho aktivita při supresi vaječníků u premenopauzálních žen by proto mohla být rychlejší než u jiných analogů GnRH, možná o několik týdnů. Pravděpodobný rozdíl v nástupu účinku by mohl mít významnou klinickou hodnotu pro pacienty, kteří jsou kandidáty na krátkodobou neoadjuvantní endokrinní léčbu.

TRANSLAČNÍ VÝZKUM Blok nádoru z diagnostické jádrové biopsie a jeden z konečného chirurgického zákroku budou shromážděny a uloženy pro centrální kontrolu a budoucí translační výzkum v IBCSG tkáňové bance pořádané Evropským onkologickým institutem v Miláně v Itálii.

SYMPTOMY HLÁŠENÉ PACIENTEM Symptomy hlášené pacientem (PRS) budou hodnoceny pomocí funkčního hodnocení endokrinní subškály Cancer Therapy (FACT-ES) obsahující 18 položek (každá má rozsah skóre od 0 do 4) s možným maximálním celkovým skóre 72 . Pro hodnocení a interpretaci celkového skóre FACT-ES budou použity pokyny pro funkční hodnocení terapie chronického onemocnění (FACIT). Pacienti budou požádáni, aby vyplnili formulář PRS na začátku (před randomizací), v den 1 cyklu 2, v den 1 cyklu 4 a před operací.

Cíle jsou

• Posoudit rozdíly ve skóre PRS v průběhu času mezi dvěma léčebnými rameny
• Korelovat hladiny estradiolu (E2) a celkové skóre PRS měřené v den 1 cyklu 2 a den 1 cyklu 4 podávání triptorelinu nebo degarelixu
• Shrnout každou z 18 jednotlivých položek (endokrinní symptomy) FACT-ES deskriptivně v průběhu času jako podíl pacientů s „klinicky významnými“ symptomy (ti, kteří mají skóre 3 nebo 4)

STRATIFIKACE Stratifikace bude provedena podle:

- Věk (v letech): méně než nebo rovný 39 oproti 40 nebo více

STATISTICKÉ ÚVAHY K dosažení primárního cíle budou hladiny E2 stanoveny centrálně ze vzorků odebraných v den 1 prvního léčebného cyklu před podáním první dávky degarelixu nebo triptorelinu (základní hodnota) a poté za 24 a 72 hodin, 7 dní a 14 dní po první injekci a v den 1 cyklů 2 až 6 před podáním degarelixu nebo triptorelinu.

Pro výpočet velikosti vzorku předpokládáme, že kumulativní procento pacientek v rameni s triptorelinem, které dosáhly optimální suprese ovariální funkce (definované jako E2 ≤ 2,72 pg/ml nebo ≤ 10 pmol/l), bude 30 % během 2 týdnů, 60 % během 4 týdnů a 75 % během 8 týdnů a že degarelix poskytne rychlejší potlačení (tj. 60 % během 2 týdnů, 95 % během 4 týdnů a 100 % během 8 týdnů). Zařazení 25 pacientek do každého léčebného ramene poskytne alespoň 90% schopnost detekovat rozdíl v čase k optimální supresi ovariální funkce mezi dvěma skupinami pomocí dvouvzorkového log-rank testu s oboustrannou hladinou významnosti 0,05.

Randomizovaní pacienti, kteří dostanou alespoň jednu injekci triptorelinu nebo degarelixu, budou zahrnuti do primární analýzy. Primární cílový ukazatel bude porovnán mezi dvěma léčebnými rameny pomocí stratifikovaného dvouvzorkového log-rank testu s věkem jako stratifikačním faktorem. Distribuce primárního cílového parametru bude shrnuta pomocí Kaplan-Meierovy metody a oboustranného 95% intervalu spolehlivosti (CI) pro rozdíl v podílu pacientek, které dosáhly optimální suprese ovariální funkce mezi dvěma léčebnými rameny na konci bude zajištěn i 1., 2. a 4. cyklus.

Rovněž bude shrnuta toxicita, změny v hladinách exprese Ki67, skóre předoperačního endokrinního prognostického indexu (PEPI) v době operace, odpověď onemocnění, stav onemocnění s negativními uzlinami při operaci a míra operace zachovávající prs (BCS) a budou posouzeny rozdíly mezi léčebnými rameny s intervaly spolehlivosti.

Primárním koncovým bodem pro analýzu symptomů hlášených pacientem (PRS) je celkové skóre PRS naměřené na začátku, 1. den cyklu 2 a den 1 cyklu 4 podávání triptorelinu nebo degarelixu a před operací. Rozdíly v měření PRS mezi dvěma léčebnými rameny v průběhu času budou zkoumány pomocí analýzy opakovaných měření založené na modelu zobecněné odhadovací rovnice (GEE).