Kokeilu neoadjuvantin degareliksin endokriinisestä aktiivisuudesta (TREND)

PERUSTELUT Preoperatiivinen kemoterapia mahdollistaa rintaa säästävän leikkauksen osalle rintasyöpäpotilaista, ja se voi olla edullista monella muullakin tavalla. Esimerkiksi vastetta primaarihoitoon voidaan käyttää prognostisena markkerina, koska sen on osoitettu liittyvän pidempään sairaudesta vapaaseen eloonjäämiseen (DFS) verrattuna vasteeseen. Erityisesti vasteaste (patologinen täydellinen remissio (pCR)) ennustaa kokonaistuloksen DFS:n suhteen.

pCR voidaan kuitenkin saavuttaa vain pienemmällä osalla potilaista, joilla on estrogeenireseptori (ER) -positiivinen sairaus. Lääketieteellisessä kirjallisuudessa tehdyt tutkimukset osoittavat, että pCR-asteet vaihtelevat 2 %:sta 10 %:iin potilailla, joiden kasvaimet ilmentävät ER:tä, mikä viittaa siihen, että objektiivinen vaste ja Ki67:n väheneminen on otettava huomioon tässä kasvainten alajoukossa.

Vaiheen II tutkimusten ja satunnaistettujen vaiheen III tutkimusten tulokset ovat selvästi osoittaneet, että preoperatiivinen endokriininen hoito on toteuttamiskelpoinen ja turvallinen vaihtoehto potilaille, joilla on hormonireseptoripositiivisia kasvaimia. Letrotsolin on osoitettu aiheuttavan enemmän kliinisiä vasteita ja rintaa säästäviä leikkauksia postmenopausaalisilla naisilla kuin tamoksifeeni.

Premenopausaalisilla naisilla, joilla on ER- ja progesteronireseptori (PgR) -positiivinen rintasyöpä, leikkausta edeltävä endokriininen hoito sisältää gonadotropiinia vapauttavan hormonin analogin (GnRH) ja tamoksifeenin yhdistelmän. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että neoadjuvantti endokriininen hoito GnRH-analogin ja aromataasi-inhibiittoreiden (AI:t: letrotsoli tai anastrotsoli) yhdistelmällä on tehokas valikoiduilla premenopausaalisilla potilailla. GnRH-analogi, joka tunnetaan myös luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin agonistina (LHRH-agonisti) tai LHRH-analogina, on synteettinen peptidilääke, joka on mallinnettu ihmisen hypotalamuksen gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) mukaan. GnRH-analogi on suunniteltu olemaan vuorovaikutuksessa GnRH-reseptorin kanssa ja muokkaamaan aivolisäkkeen gonadotropiinien, follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja luteinisoivan hormonin (LH) vapautumista terapeuttisia tarkoituksia varten. Kun GnRH-analogia annetaan, tapahtuu hypofyysin alkuvaiheessa stimuloiva vaikutus, jota kutsutaan "leimausvaikutukseksi", joka lopulta aiheuttaa paradoksaalisen ja jatkuvan gonadotropiinin erityksen laskun. Tätä toista vaikutusta on kutsuttu "alassäätelyksi" ja se voidaan havaita noin 10 päivän kuluttua. Vaikka tämä vaihe on palautuva lääkityksen lopettamisen jälkeen, se voidaan säilyttää, kun GnRH-agonistien käyttöä jatketaan pitkään. Tietyllä potilasryhmällä on noin 2-4 kuukauden viive ennen kuin havaitaan gonadotropiinien väheneminen.

Degareliksi (INN) tai degareliksiasetaatti (USAN) (kauppanimi: Firmagon) on hormonaalinen hoito, joka on hyväksytty eturauhassyövän hoitoon. Koska testosteroni, mieshormoni, edistää monien eturauhaskasvaimien kasvua, verenkierrossa olevan testosteronin alentaminen erittäin alhaiselle tasolle (kastraatio) on usein hoidon tavoite edenneen eturauhassyövän hoidossa. Degareliksilla, GnRH:n antagonistilla, vaikutus alkaa välittömästi, koska se sitoutuu aivolisäkkeen GnRH-reseptoreihin ja estää niiden vuorovaikutuksen GnRH:n kanssa. Tuloksena on nopea ja syvällinen LH-, FSH- ja vuorostaan ​​testosteronin heikkeneminen. Sen aktiivisuus premenopausaalisten naisten munasarjojen suppressoinnissa saattaa siksi olla nopeampaa kuin muiden GnRH-analogien, mahdollisesti useita viikkoja. Todennäköisellä erolla vaikutuksen alkamisessa voi olla merkittävää kliinistä arvoa potilaille, jotka ovat ehdokkaita lyhytaikaiseen neoadjuvantti endokriiniseen hoitoon.

KÄÄNNÖSTUTKIMUS Tuumorilohko diagnostisesta ydinbiopsiasta ja yksi lopullisesta leikkauksesta kerätään ja tallennetaan keskustarkastelua ja tulevaa translaatiotutkimusta varten IBCSG Tissue Bankissa, jota isännöi Euroopan Onkologinen instituutti Milanossa, Italiassa.

POTILAAN RAPORTOMAT OIREET Potilaan ilmoittamia oireita (PRS) arvioidaan käyttämällä syöpähoidon endokriinisten sairauksien funktionaalisen arvioinnin alaskaalaa (FACT-ES), joka sisältää 18 kohtaa (jokaisella on pisteet 0–4) ja mahdollinen enimmäiskokonaispistemäärä 72. . FACT-ES-kokonaispisteiden pisteytykseen ja tulkintaan käytetään kroonisen sairauden hoidon toiminnallisen arvioinnin (FACIT) ohjeita. Potilaita pyydetään täyttämään PRS-lomake lähtötilanteessa (ennen satunnaistamista), kierron 2 päivänä 1, syklin 4 päivänä 1 ja ennen leikkausta.

Tavoitteet ovat

• PRS-pisteiden erojen arvioiminen ajan kuluessa kahden hoitohaaran välillä
• Korreloida estradiolitasoja (E2) ja kokonais-PRS-pisteitä, jotka mitattiin syklin 2 ensimmäisenä päivänä ja syklin 4 päivänä 1 triptoreliinin tai degareliksin annon aikana.
• Yhteenveto kunkin FACT-ES:n 18 yksittäisestä (endokriiniset oireet) kohdasta kuvailevasti ajan mittaan niiden potilaiden osuudena, joilla on "kliinisesti merkittäviä" oireita (pisteet 3 tai 4)

OSITTELU Osittelu suoritetaan seuraavasti:

- Ikä (vuosina): alle tai yhtä suuri kuin 39 vs. 40 tai enemmän

TILASTOLLISET NÄKÖKOHDAT Ensisijaisen tavoitteen saavuttamiseksi E2-tasot määritetään keskitetysti näytteistä, jotka on otettu ensimmäisen hoitosyklin päivänä 1 ennen ensimmäisen degareliksi- tai triptoreliiniannoksen antamista (perustaso), ja sen jälkeen 24 ja 72 tunnin ja 7 päivän kuluttua. ja 14 päivää ensimmäisen injektion jälkeen ja syklien 2-6 päivänä 1 ennen degareliksin tai triptoreliinin antamista.

Otoskoon laskennassa oletetaan, että optimaalisen munasarjojen toiminnan suppression saavuttaneiden (määriteltynä E2 ≤2,72 pg/ml tai ≤10 pmol/L) potilaiden kumulatiivinen prosenttiosuus triptoreliinihaarassa on 30 % 2 viikon sisällä ja 60 % 4:n sisällä. viikossa ja 75 % 8 viikon sisällä, ja tämä degareliksi saa aikaan nopeamman tukahdutuksen (eli 60 % 2 viikon sisällä, 95 % 4 viikon sisällä ja 100 % 8 viikon sisällä). 25 potilaan rekisteröinti kuhunkin hoitohaaraan antaa vähintään 90 % tehon havaita aikaero optimaaliseen munasarjojen toiminnan suppressioon kahden ryhmän välillä käyttämällä kahden näytteen log-rank-testiä, jonka kaksipuolinen merkitsevyystaso on 0,05.

Satunnaistetut potilaat, jotka saavat vähintään yhden injektion triptoreliinia tai degareliksia, sisällytetään ensisijaiseen analyysiin. Ensisijaista päätetapahtumaa verrataan kahden hoitohaaran välillä käyttämällä ositettua kahden otoksen log-rank-testiä, jossa kerrostustekijänä on ikä. Ensisijaisen päätepisteen jakauma tehdään yhteenveto käyttäen Kaplan-Meierin menetelmää ja kaksipuolista 95 %:n luottamusväliä (CI) niiden potilaiden osuuden erolle, jotka saavuttavat optimaalisen munasarjojen toiminnan suppression molempien hoitoryhmien välillä hoidon lopussa. 1., 2. ja 4. sykli tarjotaan myös.

Myrkyllisyys, muutokset Ki67-ekspressiotasoissa, Preoperative Endokrine Prognostic Index (PEPI) -pisteet leikkaushetkellä, sairausvaste, solmukohtaiset sairaudet leikkauksessa ja rintaa säästävien leikkausten (BCS) määrä tehdään myös yhteenveto ja erot arvioidaan. hoitoryhmien välillä luottamusvälillä.

Potilaan ilmoittamien oireiden (PRS) analyysin ensisijainen päätepiste on PRS-kokonaispistemäärä, joka mitataan lähtötilanteessa, syklin 2 päivänä 1 ja syklin 4 päivänä 1 triptoreliinin tai degareliksin annon aikana sekä ennen leikkausta. Kahden hoitohaaran välisiä PRS-mittausten välisiä eroja ajan mittaan tutkitaan käyttämällä toistettujen mittausten analyysiä, joka perustuu yleistettyyn estimointiyhtälömalliin (GEE).