Ensayo sobre la actividad endocrina de Degarelix neoadyuvante (TREND)

FUNDAMENTO La quimioterapia preoperatoria permite la cirugía conservadora de la mama en algunas pacientes con cáncer de mama y podría ser ventajosa de varias otras formas. Por ejemplo, la respuesta al tratamiento primario puede usarse como marcador de pronóstico, ya que se ha demostrado que está asociada con una supervivencia libre de enfermedad (DFS) más larga en comparación con la falta de respuesta. En particular, el grado de respuesta (remisión patológica completa (pCR)) predice el resultado general en términos de DFS.

Sin embargo, la PCR solo se puede lograr en una minoría de pacientes con enfermedad con receptor de estrógeno (RE) positivo. Los estudios en la literatura médica indican que las tasas de pCR varían del 2% al 10% en aquellos pacientes cuyos tumores expresan ER, lo que sugiere que la respuesta objetiva y la disminución de Ki67 deben considerarse dentro de este subconjunto de tumores.

Los resultados de los estudios de fase II y los ensayos aleatorizados de fase III han demostrado claramente que la terapia endocrina preoperatoria es una opción factible y segura entre los pacientes con tumores con receptores de hormonas positivos. Se ha demostrado que el letrozol induce mayores tasas de respuestas clínicas y de cirugía conservadora de la mama en mujeres posmenopáusicas en comparación con el tamoxifeno.

En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama positivo para RE y receptor de progesterona (PgR), la terapia endocrina preoperatoria incluye una combinación de un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) más tamoxifeno. Estudios recientes sugieren que la terapia endocrina neoadyuvante con una combinación de análogos de GnRH e inhibidores de la aromatasa (IA: letrozol o anastrozol) es eficaz en pacientes premenopáusicas seleccionadas. El análogo de GnRH, también conocido como agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (agonista de LHRH) o análogo de LHRH, es un fármaco peptídico sintético modelado a partir de la hormona liberadora de gonadotropina hipotalámica humana (GnRH). Un análogo de GnRH está diseñado para interactuar con el receptor de GnRH y modificar la liberación de gonadotropinas hipofisarias, hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH) con fines terapéuticos. Tras la administración de un análogo de GnRH, se produce una acción estimulante inicial de la hipófisis, denominada efecto de "flare", que eventualmente provoca una caída paradójica y sostenida en la secreción de gonadotropina. Este segundo efecto se ha denominado "regulación a la baja" y se puede observar después de unos 10 días. Si bien esta fase es reversible después de suspender la medicación, se puede mantener cuando el uso de agonistas de GnRH se continúa durante un período prolongado. Para un grupo selecto de pacientes, hay un retraso de aproximadamente 2 a 4 meses antes de que se observe la regulación a la baja de las gonadotropinas.

Degarelix (INN) o acetato de degarelix (USAN) (nombre comercial: Firmagon) es una terapia hormonal aprobada para el tratamiento del cáncer de próstata. Dado que la testosterona, una hormona masculina, promueve el crecimiento de muchos tumores de próstata, la reducción de la testosterona circulante a niveles muy bajos (castración) suele ser el objetivo del tratamiento en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. Degarelix, un antagonista de GnRH, tiene un inicio de acción inmediato al unirse a los receptores de GnRH en la glándula pituitaria y bloquear su interacción con GnRH. El resultado es una reducción rápida y profunda de LH, FSH y, a su vez, supresión de testosterona. Por lo tanto, su actividad en la supresión de los ovarios de las mujeres premenopáusicas podría ser más rápida que la de otros análogos de GnRH, posiblemente por varias semanas. La probable diferencia en el inicio de la acción podría tener un valor clínico significativo para los pacientes que son candidatos para el tratamiento endocrino neoadyuvante a corto plazo.

INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL Un bloque tumoral de la biopsia central de diagnóstico y uno de la cirugía final se recolectarán y almacenarán para revisión central y futuras investigaciones traslacionales en el Banco de Tejidos IBCSG alojado por el Instituto Europeo de Oncología en Milán, Italia.

SÍNTOMAS INFORMADOS POR EL PACIENTE Los síntomas informados por el paciente (PRS) se evaluarán utilizando la Subescala Endocrina de Evaluación Funcional de la Terapia del Cáncer (FACT-ES) que comprende 18 ítems (cada uno tiene un rango de puntuación de 0 a 4) con una puntuación total máxima posible de 72 . Se utilizarán las pautas de la Evaluación funcional de la terapia de enfermedades crónicas (FACIT, por sus siglas en inglés) para calificar e interpretar la calificación total de FACT-ES. Se les pedirá a los pacientes que completen un formulario PRS al inicio (antes de la aleatorización), el día 1 del ciclo 2, el día 1 del ciclo 4 y antes de la cirugía.

Los objetivos son

• Evaluar las diferencias en la puntuación PRS a lo largo del tiempo entre los dos brazos de tratamiento
• Para correlacionar los niveles de estradiol (E2) y la puntuación PRS total medida el día 1 del ciclo 2 y el día 1 del ciclo 4 de administración de triptorelina o degarelix
• Resumir cada uno de los 18 elementos individuales (síntomas endocrinos) del FACT-ES de forma descriptiva a lo largo del tiempo como la proporción de pacientes con síntomas "clínicamente significativos" (aquellos con una puntuación de 3 o 4)

ESTRATIFICACIÓN La estratificación se realizará de acuerdo a:

- Edad (en años): menor o igual a 39 versus 40 o más

CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS Para lograr el objetivo principal, los niveles de E2 se determinarán de forma centralizada a partir de muestras tomadas el día 1 del primer ciclo de tratamiento antes de la administración de la primera dosis de degarelix o triptorelina (basal), y posteriormente a las 24 y 72 horas, 7 días y 14 días después de la primera inyección, y el día 1 de los ciclos 2 a 6 antes de la administración de degarelix o triptorelina.

Para el cálculo del tamaño de la muestra, asumimos que los porcentajes acumulativos de pacientes en el grupo de triptorelina que logran una supresión óptima de la función ovárica (definida como E2 ≤2,72 pg/ml o ≤10 pmol/l) serán del 30 % en 2 semanas, del 60 % en 4 semanas y 75% dentro de 8 semanas, y que degarelix proporcionará una supresión más rápida (es decir, 60% dentro de 2 semanas, 95% dentro de 4 semanas y 100% dentro de 8 semanas). La inscripción de 25 pacientes en cada brazo de tratamiento proporcionará al menos un 90 % de potencia para detectar una diferencia en el tiempo hasta la supresión óptima de la función ovárica entre los dos grupos, utilizando una prueba de rango logarítmico de dos muestras con un nivel de significación bilateral de 0,05.

Los pacientes aleatorizados que reciban al menos una inyección de triptorelina o degarelix se incluirán en el análisis primario. El criterio principal de valoración se comparará entre los dos brazos de tratamiento mediante una prueba de rango logarítmico estratificada de dos muestras, con la edad como factor de estratificación. La distribución del criterio principal de valoración se resumirá utilizando el método de Kaplan-Meier y el intervalo de confianza (IC) bilateral del 95 % para la diferencia en la proporción de pacientes que logran una supresión óptima de la función ovárica entre los dos brazos de tratamiento al final del también se impartirá el 1º, 2º y 4º ciclo.

También se resumirán la toxicidad, los cambios en los niveles de expresión de Ki67, la puntuación del índice de pronóstico endocrino preoperatorio (PEPI) en el momento de la cirugía, la respuesta de la enfermedad, el estado de la enfermedad con ganglios negativos en la cirugía y la tasa de cirugía con conservación de la mama (BCS) y se evaluarán las diferencias. entre brazos de tratamiento con intervalos de confianza.

El criterio principal de valoración para el análisis de los síntomas informados por el paciente (PRS) es la puntuación PRS total medida al inicio, el día 1 del ciclo 2 y el día 1 del ciclo 4 de administración de triptorelina o degarelix, y antes de la cirugía. Las diferencias en las mediciones de PRS entre los dos brazos de tratamiento a lo largo del tiempo se explorarán utilizando el análisis de medidas repetidas basado en el modelo de ecuación de estimación generalizada (GEE).