Próba a neoadjuváns degarelix endokrin aktivitásáról (TREND)

INDOKOLÁS A preoperatív kemoterápia egyes emlőrákos betegeknél emlőmegtartó műtétet tesz lehetővé, és számos más szempontból is előnyös lehet. Például az elsődleges kezelésre adott válasz prognosztikai markerként használható, mivel kimutatták, hogy hosszabb betegségmentes túléléssel (DFS) társul a válasz hiányához képest. Különösen a válasz mértéke (patológiás teljes remisszió (pCR)) jósolja meg az általános kimenetelt a DFS szempontjából.

A pCR azonban csak az ösztrogénreceptor (ER)-pozitív betegségben szenvedő betegek kis részében érhető el. Az orvosi szakirodalomban található tanulmányok azt mutatják, hogy a pCR-arány 2% és 10% között van azoknál a betegeknél, akiknek daganatai ER-t expresszálnak, ami arra utal, hogy az objektív választ és a Ki67 csökkentését kell figyelembe venni a daganatok ezen alcsoportjában.

A II. fázisú vizsgálatok és a randomizált III. fázisú vizsgálatok eredményei egyértelműen kimutatták, hogy a preoperatív endokrin terápia megvalósítható és biztonságos lehetőség a hormonreceptor-pozitív daganatos betegek körében. Kimutatták, hogy a letrozol nagyobb arányban váltja ki a klinikai választ és az emlőmegtartó műtétet posztmenopauzás nőknél, mint a tamoxifen.

Az ER- és progeszteronreceptor (PgR) pozitív emlőrákban szenvedő premenopauzás nőknél a preoperatív endokrin terápia egy gonadotropin-releasing hormon analóg (GnRH) és tamoxifen kombinációját tartalmazza. A legújabb tanulmányok arra utalnak, hogy a neoadjuváns endokrin terápia a GnRH analóg és az aromatáz inhibitorok (AI-k: letrozol vagy anastrozol) kombinációjával hatékony egyes premenopauzális betegekben. A GnRH analóg, más néven luteinizáló hormon-felszabadító hormon agonista (LHRH agonista) vagy LHRH analóg, egy szintetikus peptid gyógyszer, amelyet a humán hipotalamusz gonadotropin-felszabadító hormonja (GnRH) mintájára alakítottak ki. A GnRH analógot úgy tervezték, hogy kölcsönhatásba lépjen a GnRH receptorral, és módosítsa az agyalapi mirigy gonadotropinjai, a tüszőstimuláló hormon (FSH) és a luteinizáló hormon (LH) felszabadulását terápiás célokra. GnRH analóg beadásakor a hipofízis kezdeti stimuláló hatása lép fel – ezt „fellobbanásnak” nevezik –, ami végül paradox és tartós gonadotropin-szekréciós csökkenést okoz. Ezt a második hatást "downregulation"-nak nevezték, és körülbelül 10 nap múlva figyelhető meg. Bár ez a fázis a gyógyszeres kezelés abbahagyását követően reverzibilis, a GnRH-agonisták hosszú ideig történő alkalmazása esetén fennmarad. A betegek egy kiválasztott csoportja esetében körülbelül 2-4 hónap késéssel észlelhető a gonadotropinszint lecsökkent szabályozása.

A degarelix (INN) vagy a degarelix-acetát (USAN) (kereskedelmi név: Firmagon) a prosztatarák kezelésére jóváhagyott hormonterápia. Mivel a tesztoszteron, egy férfi hormon, számos prosztatadaganat növekedését segíti elő, a keringő tesztoszteron nagyon alacsony (kasztrálás) szintjének csökkentése gyakran a kezelés célja az előrehaladott prosztatarák kezelésében. A degarelix, a GnRH antagonistája azonnali hatást fejt ki azáltal, hogy az agyalapi mirigyben lévő GnRH receptorokhoz kötődik, és blokkolja azok kölcsönhatását a GnRH-val. Az eredmény az LH, az FSH és ezzel együtt a tesztoszteron-szuppresszió gyors és mélyreható csökkenése. A premenopauzális nők petefészkeinek elnyomásában kifejtett aktivitása ezért gyorsabb lehet, mint más GnRH analógok, esetleg több héttel. A hatás kezdetének valószínű különbsége jelentős klinikai értékkel bírhat a rövid távú neoadjuváns endokrin kezelésre jelölt betegek esetében.

FORDÍTÁSI KUTATÁS A diagnosztikai magbiopsziából és egy a végső műtétből származó tumorblokkot összegyűjtik és bankba helyezik központi felülvizsgálat és jövőbeli transzlációs kutatás céljából az IBCSG Tissue Bankban, amelynek a milánói Európai Onkológiai Intézet ad otthont.

A BETEGEK ÁLTAL JELENTETT TÜNETEK A betegek által jelentett tüneteket (PRS) a rákterápia endokrin funkcionális értékelésének alskálája (FACT-ES) segítségével értékeljük, amely 18 tételből áll (mindegyik pontszáma 0-tól 4-ig terjed), és a lehetséges maximális összpontszám 72 . A FACT-ES összpontszám értékeléséhez és értelmezéséhez a krónikus betegségek terápiájának funkcionális értékelése (FACIT) iránymutatásait kell használni. A betegeket felkérik, hogy töltsenek ki egy PRS-űrlapot a kiinduláskor (a randomizálás előtt), a 2. ciklus 1. napján, a 4. ciklus 1. napján és a műtét előtt.

A célok az

• A PRS-pontszám időbeli különbségeinek felmérése a két kezelési kar között
• Az ösztradiol (E2) szintjének és a teljes PRS pontszámnak a triptorelin vagy degarelix beadása 2. ciklusának 1. napján és 4. ciklusának 1. napján mért korrelációja
• A FACT-ES mind a 18 egyéni (endokrin tünet) elemének leíró összefoglalása az idő múlásával a „klinikailag jelentős” tünetekkel rendelkező betegek arányaként (a 3-as vagy 4-es pontszámot elérő)

RÉTEGEZÉS A rétegzés a következőképpen történik:

- Életkor (években): 39 vagy annál kevesebb, szemben a 40 év felettiekkel

STATISZTIKAI SZEMPONTOK Az elsődleges cél elérése érdekében az E2-szinteket központilag határozzák meg az első kezelési ciklus 1. napján az első degarelix vagy triptorelin adag beadása előtt vett mintákból (alapvonal), majd ezt követően a 24. és 72. órában, 7 napon. és 14 nappal az első injekció után, valamint a 2-6. ciklus 1. napján a degarelix vagy triptorelin beadása előtt.

A mintanagyság kiszámításához feltételezzük, hogy a triptorelin karban az optimális petefészek-működés-szuppressziót elérő betegek kumulatív százalékos aránya (definíció szerint E2 ≤2,72 pg/mL vagy ≤10 pmol/L) 2 héten belül 30%, 4 héten belül 60% lesz. héten és 75%-ban 8 héten belül, és ez a degarelix gyorsabb szuppressziót biztosít (azaz 60% 2 héten belül, 95% 4 héten belül és 100% 8 héten belül). 25 beteg bevonása mindegyik kezelési karba legalább 90%-os teljesítményt biztosít az optimális petefészek-funkció szuppresszióig eltelt időbeli eltérés kimutatására a két csoport között, kétmintás log-rank teszttel, 0,05-ös kétoldali szignifikanciaszinttel.

Azok a randomizált betegek, akik legalább egy triptorelint vagy degarelix injekciót kapnak, bekerülnek az elsődleges elemzésbe. Az elsődleges végpontot a két kezelési ág között egy rétegzett, kétmintás log-rank teszttel hasonlítják össze, az életkorral mint rétegződési tényezővel. Az elsődleges végpont megoszlását Kaplan-Meier módszerével és a kétoldali 95%-os konfidencia intervallum (CI) segítségével összegezzük azon betegek arányának különbségére, akik a két kezelési kar végén optimális petefészek-funkció-szuppressziót értek el. az 1., 2. és 4. ciklus is biztosított lesz.

A toxicitást, a Ki67 expressziós szintjének változásait, a preoperatív endokrin prognosztikus index (PEPI) pontszámot a műtét időpontjában, a betegségre adott választ, a műtéti csomó-negatív betegségi állapotot és az emlőmegtartó műtét (BCS) arányát is összefoglalják, és értékelik a különbségeket. a kezelési karok között konfidencia intervallumokkal.

A betegek által jelentett tünetek (PRS) elemzésének elsődleges végpontja a kiinduláskor, a triptorelin vagy degarelix adása 2. ciklusának 1. és 4. ciklusának 1. napján, valamint a műtét előtt mért teljes PRS-pontszám. A PRS-mérésekben a két kezelési ág közötti időbeli különbségeket az általánosított becslési egyenlet (GEE) modellen alapuló ismételt mérések elemzésével tárják fel.