TESTE sobre a atividade endócrina do neoadjuvante Degarelix (TREND)

JUSTIFICATIVA A quimioterapia pré-operatória permite a cirurgia conservadora da mama para algumas pacientes com câncer de mama e pode ser vantajosa de várias outras maneiras. Por exemplo, a resposta ao tratamento primário pode ser usada como um marcador de prognóstico, uma vez que foi demonstrado que está associada a uma sobrevida livre de doença (DFS) mais longa em comparação com a ausência de resposta. Em particular, o grau de resposta (remissão patológica completa (pCR)) prevê o resultado geral em termos de DFS.

No entanto, a pCR pode ser alcançada apenas em uma minoria de pacientes com doença positiva para receptor de estrogênio (ER). Estudos na literatura médica indicam que as taxas de PCR variam de 2% a 10% naqueles pacientes cujos tumores expressam RE, sugerindo que a resposta objetiva e a diminuição do Ki67 devem ser consideradas nesse subconjunto de tumores.

Os resultados dos estudos de fase II e dos estudos randomizados de fase III mostraram claramente que a terapia endócrina pré-operatória é uma opção viável e segura entre pacientes com tumores positivos para receptores hormonais. Letrozol demonstrou induzir maiores taxas de respostas clínicas e de cirurgia conservadora da mama em mulheres pós-menopáusicas em comparação com o tamoxifeno.

Em mulheres na pré-menopausa com câncer de mama ER e receptor de progesterona (PgR) positivo, a terapia endócrina pré-operatória inclui uma combinação de um análogo do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) mais tamoxifeno. Estudos recentes sugerem que a terapia endócrina neoadjuvante com uma combinação de análogos de GnRH e inibidores da aromatase (IAs: letrozol ou anastrozol) é eficaz em pacientes pré-menopáusicas selecionadas. O análogo de GnRH, também conhecido como agonista do hormônio liberador de hormônio luteinizante (agonista de LHRH) ou análogo de LHRH, é um peptídeo sintético baseado no hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) hipotalâmico humano. Um análogo de GnRH é projetado para interagir com o receptor de GnRH e modificar a liberação de gonadotrofinas hipofisárias, hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) para fins terapêuticos. Após a administração de um análogo de GnRH, ocorre uma ação estimulante inicial da hipófise - denominada efeito "flare" - que eventualmente causa uma queda paradoxal e sustentada na secreção de gonadotrofinas. Este segundo efeito foi denominado "downregulation" e pode ser observado após cerca de 10 dias. Embora essa fase seja reversível após a interrupção da medicação, ela pode ser mantida quando o uso de agonistas de GnRH é continuado por um longo período. Para um grupo seleto de pacientes, há um atraso de aproximadamente 2-4 meses antes que a regulação negativa das gonadotrofinas seja observada.

Degarelix (DCI) ou acetato de degarelix (USAN) (nome comercial: Firmagon) é uma terapia hormonal aprovada para o tratamento do câncer de próstata. Como a testosterona, um hormônio masculino, promove o crescimento de muitos tumores da próstata, a redução da testosterona circulante para níveis muito baixos (castração) costuma ser o objetivo do tratamento no tratamento do câncer de próstata avançado. Degarelix, um antagonista do GnRH, tem início de ação imediato por meio da ligação aos receptores de GnRH na hipófise e bloqueando sua interação com o GnRH. O resultado é uma redução rápida e profunda de LH, FSH e, por sua vez, supressão de testosterona. Sua atividade na supressão dos ovários de mulheres na pré-menopausa pode, portanto, ser mais rápida do que outros análogos do GnRH, possivelmente por várias semanas. A provável diferença no início de ação pode ter valor clínico significativo para pacientes candidatos a tratamento endócrino neoadjuvante de curto prazo.

PESQUISA TRANSLATIONAL Um bloco de tumor da biópsia central diagnóstica e um da cirurgia final serão coletados e armazenados para revisão central e futura pesquisa translacional no IBCSG Tissue Bank hospedado pelo Instituto Europeu de Oncologia em Milão, Itália.

SINTOMAS REPORTADOS PELO PACIENTE Os sintomas relatados pelo paciente (PRS) serão avaliados por meio da Subescala Endócrina de Avaliação Funcional da Terapia do Câncer (FACT-ES), composta por 18 itens (cada um com pontuação de 0 a 4), com uma pontuação total máxima possível de 72 . As diretrizes da Avaliação Funcional da Terapia de Doenças Crônicas (FACIT) serão usadas para pontuar e interpretar a pontuação total do FACT-ES. Os pacientes serão solicitados a preencher um formulário PRS no início (antes da randomização), no dia 1 do ciclo 2, no dia 1 do ciclo 4 e antes da cirurgia.

Os objetivos são

• Para avaliar as diferenças na pontuação PRS ao longo do tempo entre os dois braços de tratamento
• Correlacionar os níveis de estradiol (E2) e o escore PRS total medido no dia 1 do ciclo 2 e no dia 1 do ciclo 4 da administração de triptorelina ou degarrelix
• Resumir cada um dos 18 itens individuais (sintomas endócrinos) do FACT-ES de forma descritiva ao longo do tempo como a proporção de pacientes com sintomas "clinicamente significativos" (aqueles com pontuação 3 ou 4)

ESTRATIFICAÇÃO A estratificação será realizada de acordo com:

- Idade(em anos): menor ou igual a 39 versus 40 ou mais

CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS Para atingir o objetivo primário, os níveis de E2 serão determinados centralmente a partir de amostras coletadas no dia 1 do primeiro ciclo de tratamento antes da administração da primeira dose de degarrelix ou triptorelina (basal) e, posteriormente, em 24 e 72 horas, 7 dias e 14 dias após a primeira injeção, e no dia 1 dos ciclos 2 a 6 antes da administração de degarrelix ou triptorrelina.

Para o cálculo do tamanho da amostra, assumimos que as porcentagens cumulativas de pacientes no braço da triptorelina que atingem a supressão ideal da função ovariana (definida como E2 ≤2,72 pg/mL ou ≤10 pmol/L) serão de 30% em 2 semanas, 60% em 4 semanas e 75% em 8 semanas, e que o degarrelix fornecerá supressão mais rápida (ou seja, 60% em 2 semanas, 95% em 4 semanas e 100% em 8 semanas). A inscrição de 25 pacientes em cada braço de tratamento fornecerá pelo menos 90% de poder para detectar uma diferença no tempo para a supressão ideal da função ovariana entre os dois grupos, usando um teste log-rank de duas amostras com um nível de significância bilateral de 0,05.

Pacientes randomizados que recebem pelo menos uma injeção de triptorrelina ou degarrelix serão incluídos na análise primária. O endpoint primário será comparado entre os dois braços de tratamento usando um teste log-rank estratificado de duas amostras, com a idade como fator de estratificação. A distribuição do desfecho primário será resumida usando o método de Kaplan-Meier e o intervalo de confiança (IC) bilateral de 95% para a diferença na proporção de pacientes que atingem a supressão ideal da função ovariana entre os dois braços de tratamento no final de o 1º, 2º e 4º ciclo também serão fornecidos.

A toxicidade, as alterações nos níveis de expressão de Ki67, a pontuação do Índice de Prognóstico Endócrino Pré-operatório (PEPI) no momento da cirurgia, a resposta à doença, o status da doença com nódulo negativo na cirurgia e a taxa de cirurgia conservadora da mama (BCS) também serão resumidas e as diferenças avaliadas entre os braços de tratamento com intervalos de confiança.

O endpoint primário para a análise de sintomas relatados pelo paciente (PRS) é o escore PRS total medido na linha de base, dia 1 do ciclo 2 e dia 1 do ciclo 4 de administração de triptorrelina ou degarrelix e antes da cirurgia. As diferenças nas medições de PRS entre os dois braços de tratamento ao longo do tempo serão exploradas usando a análise de medidas repetidas com base no modelo de equação de estimativa generalizada (GEE).