Forsøk på den endokrine aktiviteten til Neoadjuvant Degarelix (TREND)

BAKGRUNN Preoperativ kjemoterapi muliggjør brystbevarende kirurgi for noen pasienter med brystkreft, og det kan være fordelaktig på flere andre måter. For eksempel kan responsen på primærbehandling brukes som en prognostisk markør, siden den har vist seg å være assosiert med lengre sykdomsfri overlevelse (DFS) sammenlignet med ingen respons. Spesielt graden av respons (patologisk fullstendig remisjon (pCR)) forutsier det totale resultatet i form av DFS.

Imidlertid kan pCR kun oppnås hos et mindretall av pasienter med østrogenreseptor (ER)-positiv sykdom. Studier i medisinsk litteratur indikerer at pCR-rater varierer fra 2 % til 10 % hos de pasientene hvis svulster uttrykker ER, noe som tyder på at objektiv respons og reduksjon av Ki67 må vurderes innenfor denne undergruppen av svulster.

Resultatene fra fase II-studier og randomiserte fase III-studier har klart vist at preoperativ endokrin terapi er et gjennomførbart og trygt alternativ blant pasienter med hormonreseptor-positive svulster. Letrozol har vist seg å indusere høyere forekomst av klinisk respons og brystbevarende kirurgi hos postmenopausale kvinner sammenlignet med tamoxifen.

Hos premenopausale kvinner med ER og progesteronreseptor (PgR) positiv brystkreft, inkluderer den preoperative endokrine behandlingen en kombinasjon av en gonadotropinfrigjørende hormonanalog (GnRH) pluss tamoxifen. Nyere studier tyder på at neoadjuvant endokrin terapi med en kombinasjon av GnRH-analog og aromatasehemmere (AIer: letrozol eller anastrozol) er effektiv hos utvalgte premenopausale pasienter. GnRH-analogen, også kjent som en luteiniserende hormonfrigjørende hormonagonist (LHRH-agonist) eller LHRH-analog, er et syntetisk peptidmedikament modellert etter det humane hypotalamiske gonadotropinfrigjørende hormonet (GnRH). En GnRH-analog er designet for å samhandle med GnRH-reseptoren og modifisere frigjøringen av hypofysegonadotropiner, follikkelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) for terapeutiske formål. Ved administrering av en GnRH-analog oppstår en initial stimulerende virkning av hypofysen - kalt en "flare"-effekt - som til slutt forårsaker et paradoksalt og vedvarende fall i gonadotropinsekresjonen. Denne andre effekten har blitt kalt "nedregulering" og kan observeres etter ca. 10 dager. Selv om denne fasen er reversibel etter seponering av medisinering, kan den opprettholdes når bruken av GnRH-agonister fortsetter i lang tid. For en utvalgt gruppe pasienter er det en forsinkelse på ca. 2-4 måneder før nedregulering av gonadotropinene observeres.

Degarelix (INN) eller degarelixacetat (USAN) (varenavn: Firmagon) er en hormonbehandling godkjent for behandling av prostatakreft. Siden testosteron, et mannlig hormon, fremmer veksten av mange prostatasvulster, er reduksjon av sirkulerende testosteron til svært lave (kastrasjons-) nivåer ofte behandlingsmålet i behandlingen av avansert prostatakreft. Degarelix, en antagonist av GnRH, har umiddelbar virkning ved å binde seg til GnRH-reseptorer i hypofysen og blokkere deres interaksjon med GnRH. Resultatet er en rask og dyp reduksjon i LH, FSH og i sin tur testosteronundertrykkelse. Dens aktivitet for å undertrykke eggstokkene til premenopausale kvinner kan derfor være raskere enn andre GnRH-analoger, muligens med flere uker. Den sannsynlige forskjellen i innsettende virkning kan ha betydelig klinisk verdi for pasienter som er kandidater for kortvarig neoadjuvant endokrin behandling.

TRANSLASJONELL FORSKNING En svulstblokk fra den diagnostiske kjernebiopsien og en fra den endelige operasjonen vil bli samlet inn og lagret for sentral gjennomgang og fremtidig translasjonsforskning ved IBCSG Tissue Bank som arrangeres av European Institute of Oncology i Milano, Italia.

PASIENT-RAPPORTERT SYMPTOMER De pasientrapporterte symptomene (PRS) vil bli vurdert ved hjelp av Functional Assessment of Cancer Therapy Endocrine Subscale (FACT-ES) som omfatter 18 elementer (hver har en score fra 0 til 4) med en mulig maksimal totalscore på 72 . Retningslinjer for funksjonell vurdering av kronisk sykdomsterapi (FACIT) vil bli brukt for skåring og tolkning av FACT-ES totalpoengsum. Pasienter vil bli bedt om å fylle ut et PRS-skjema ved baseline (før randomisering), på dag 1 av syklus 2, på dag 1 av syklus 4 og før operasjonen.

Målene er

• For å vurdere forskjellene i PRS-score over tid mellom de to behandlingsarmene
• For å korrelere østradiol (E2)-nivåene og total PRS-poengsum målt på dag 1 av syklus 2 og dag 1 av syklus 4 av administrering av triptorelin eller degarelix
• For å oppsummere hvert av de 18 individuelle (endokrine symptom) elementene i FACT-ES beskrivende over tid som andelen pasienter med "klinisk signifikante" symptomer (de som skårer 3 eller 4)

STRATIFISERING Stratifisering vil bli utført i henhold til:

- Alder (i år): mindre enn eller lik 39 versus 40 eller mer

STATISTISKE HENSYN For å oppnå hovedmålet, vil E2-nivåene bestemmes sentralt fra prøver tatt på dag 1 av den første behandlingssyklusen før administrering av første dose degarelix eller triptorelin (baseline), og deretter ved 24 og 72 timer, 7 dager og 14 dager etter den første injeksjonen, og på dag 1 av syklusene 2 til 6 før administrering av degarelix eller triptorelin.

For beregning av prøvestørrelse antar vi at den kumulative prosentandelen av pasienter i triptorelinarmen som oppnår optimal ovariefunksjonssuppresjon (definert som E2 ≤2,72 pg/mL eller ≤10 pmol/L) vil være 30 % innen 2 uker, 60 % innen 4 uker og 75 % innen 8 uker, og at degarelix vil gi raskere undertrykkelse (dvs. 60 % innen 2 uker, 95 % innen 4 uker og 100 % innen 8 uker). Registrering av 25 pasienter i hver behandlingsarm vil gi minst 90 % kraft til å oppdage en forskjell i tid til optimal ovariefunksjonssuppresjon mellom de to gruppene, ved å bruke en to-prøve log-rank test med et tosidig signifikansnivå på 0,05.

Randomiserte pasienter som får minst én injeksjon med triptorelin eller degarelix vil bli inkludert i primæranalysen. Det primære endepunktet vil bli sammenlignet mellom de to behandlingsarmene ved bruk av en stratifisert to-prøver log-rank test, med alder som stratifiseringsfaktor. Fordelingen av det primære endepunktet vil bli oppsummert ved bruk av metoden til Kaplan-Meier og det tosidige 95 % konfidensintervallet (CI) for forskjellen i andel pasienter som oppnår optimal ovariefunksjonssuppresjon mellom de to behandlingsarmene ved slutten av 1., 2. og 4. syklus vil også bli gitt.

Toksisiteten, endringer i Ki67-ekspresjonsnivåer, den preoperative endokrine prognostiske indeksen (PEPI) ved operasjonstidspunktet, sykdomsrespons, node-negativ sykdomsstatus ved operasjon og rate for brystbevarende kirurgi (BCS) vil også bli oppsummert og forskjeller vurdert mellom behandlingsarmer med konfidensintervaller.

Det primære endepunktet for analyse av pasientrapporterte symptomer (PRS) er den totale PRS-skåren målt ved baseline, dag 1 i syklus 2 og dag 1 i syklus 4 med administrering av triptorelin eller degarelix, og før kirurgi. Forskjellene i PRS-målinger mellom de to behandlingsarmene over tid vil bli undersøkt ved å bruke gjentatte tiltaksanalysen basert på generalisert estimeringslikningsmodell (GEE).