Proef over de endocriene activiteit van Neoadjuvant Degarelix (TREND)

RATIONALE Preoperatieve chemotherapie maakt borstsparende chirurgie mogelijk voor sommige patiënten met borstkanker, en het kan op verschillende andere manieren voordelig zijn. De respons op primaire behandeling kan bijvoorbeeld worden gebruikt als een prognostische marker, aangezien is aangetoond dat deze geassocieerd is met een langere ziektevrije overleving (DFS) in vergelijking met geen respons. Met name de mate van respons (pathologische volledige remissie (pCR)) voorspelt het algehele resultaat in termen van DFS.

PCR kan echter alleen worden bereikt bij een minderheid van patiënten met een oestrogeenreceptor (ER)-positieve ziekte. Studies in de medische literatuur geven aan dat pCR-percentages variëren van 2% tot 10% bij die patiënten bij wie de tumoren ER tot expressie brengen, wat suggereert dat objectieve respons en afname van Ki67 moeten worden overwogen binnen deze subgroep van tumoren.

De resultaten van fase II-onderzoeken en gerandomiseerde fase III-onderzoeken hebben duidelijk aangetoond dat preoperatieve endocriene therapie een haalbare en veilige optie is bij patiënten met hormoonreceptor-positieve tumoren. Van letrozol is aangetoond dat het bij postmenopauzale vrouwen meer klinische reacties en borstsparende chirurgie veroorzaakt dan tamoxifen.

Bij premenopauzale vrouwen met ER en progesteronreceptor (PgR)-positieve borstkanker omvat de preoperatieve endocriene therapie een combinatie van een gonadotropine-releasing hormoonanaloog (GnRH) plus tamoxifen. Recente studies suggereren dat neoadjuvante endocriene therapie met een combinatie van GnRH-analoog en aromataseremmers (AI's: letrozol of anastrozol) effectief is bij geselecteerde premenopauzale patiënten. De GnRH-analoog, ook bekend als een luteïniserend hormoon-releasing hormoon-agonist (LHRH-agonist) of LHRH-analoog, is een synthetisch peptidegeneesmiddel gemodelleerd naar het menselijke hypothalamische gonadotropine-releasing hormoon (GnRH). Een GnRH-analoog is ontworpen om te interageren met de GnRH-receptor en de afgifte van hypofyse-gonadotropines, follikelstimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH) voor therapeutische doeleinden te wijzigen. Na toediening van een GnRH-analoog treedt een initiële stimulerende werking van de hypofyse op - een "flare"-effect genoemd - dat uiteindelijk een paradoxale en aanhoudende daling van de secretie van gonadotropine veroorzaakt. Dit tweede effect wordt "downregulatie" genoemd en kan na ongeveer 10 dagen worden waargenomen. Hoewel deze fase omkeerbaar is na stopzetting van de medicatie, kan hij worden gehandhaafd wanneer het gebruik van GnRH-agonisten gedurende lange tijd wordt voortgezet. Voor een selecte groep patiënten is er een vertraging van ongeveer 2-4 maanden voordat een neerwaartse regulatie van de gonadotropines wordt waargenomen.

Degarelix (INN) of degarelixacetaat (USAN) (handelsnaam: Firmagon) is een hormoontherapie die is goedgekeurd voor de behandeling van prostaatkanker. Aangezien testosteron, een mannelijk hormoon, de groei van veel prostaattumoren bevordert, is verlaging van het circulerend testosteron tot zeer lage (castratie) niveaus vaak het doel van de behandeling bij de behandeling van gevorderde prostaatkanker. Degarelix, een antagonist van GnRH, begint onmiddellijk te werken door zich te binden aan GnRH-receptoren in de hypofyse en hun interactie met GnRH te blokkeren. Het resultaat is een snelle en diepgaande vermindering van LH, FSH en daarmee de onderdrukking van testosteron. De activiteit ervan bij het onderdrukken van de eierstokken van premenopauzale vrouwen zou daarom sneller kunnen zijn dan andere GnRH-analogen, mogelijk enkele weken. Het waarschijnlijke verschil in het begin van de werking zou een significante klinische waarde kunnen hebben voor patiënten die in aanmerking komen voor kortdurende neoadjuvante endocriene behandeling.

TRANSLATIONEEL ONDERZOEK Een tumorblok uit de diagnostische kernbiopsie en een uit de laatste operatie zullen worden verzameld en bewaard voor centrale beoordeling en toekomstig translationeel onderzoek bij de IBCSG Tissue Bank, gehost door het European Institute of Oncology in Milaan, Italië.

Door de patiënt gerapporteerde symptomen De door de patiënt gerapporteerde symptomen (PRS) zullen worden beoordeeld met behulp van de Functional Assessment of Cancer Therapy Endocrine Subscale (FACT-ES), bestaande uit 18 items (elk met een scorebereik van 0 tot 4) met een mogelijke maximale totaalscore van 72 . Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-richtlijnen zullen worden gebruikt voor het scoren en interpreteren van de FACT-ES-totaalscore. Patiënten wordt gevraagd een PRS-formulier in te vullen bij baseline (vóór randomisatie), op dag 1 van cyclus 2, op dag 1 van cyclus 4 en voorafgaand aan de operatie.

De doelstellingen zijn

• Om de verschillen in PRS-score in de loop van de tijd tussen de twee behandelingsarmen te beoordelen
• Om de oestradiolspiegels (E2) en de totale PRS-score te correleren, gemeten op dag 1 van cyclus 2 en dag 1 van cyclus 4 van toediening van triptoreline of degarelix
• Om elk van de 18 individuele (endocriene symptomen) items van de FACT-ES beschrijvend in de loop van de tijd samen te vatten als het percentage patiënten met "klinisch significante" symptomen (degenen met een score van 3 of 4)

STRATIFICATIE Stratificatie zal worden uitgevoerd volgens:

- Leeftijd (in jaren): jonger dan of gelijk aan 39 versus 40 of ouder

STATISTISCHE OVERWEGINGEN Om het primaire doel te bereiken, zullen de E2-spiegels centraal worden bepaald op basis van monsters die zijn genomen op dag 1 van de eerste behandelingscyclus vóór de toediening van de eerste dosis degarelix of triptoreline (baseline), en daarna na 24 en 72 uur, 7 dagen en 14 dagen na de eerste injectie en op dag 1 van cycli 2 tot 6 vóór de toediening van degarelix of triptoreline.

Voor de berekening van de steekproefomvang gaan we ervan uit dat de cumulatieve percentages van patiënten in de triptoreline-arm die optimale onderdrukking van de ovariële functie bereiken (gedefinieerd als E2 ≤2,72 pg/ml of ≤10 pmol/L) 30% zullen zijn binnen 2 weken, 60% binnen 4 weken. weken en 75% binnen 8 weken, en dat degarelix snellere onderdrukking zal geven (d.w.z. 60% binnen 2 weken, 95% binnen 4 weken en 100% binnen 8 weken). Inschrijving van 25 patiënten in elke behandelingsarm levert ten minste 90% vermogen om een ​​verschil in tijd tot optimale onderdrukking van de ovariële functie tussen de twee groepen te detecteren, met behulp van een log-ranktest met twee steekproeven met een tweezijdig significantieniveau van 0,05.

Gerandomiseerde patiënten die ten minste één injectie met triptoreline of degarelix krijgen, worden opgenomen in de primaire analyse. Het primaire eindpunt zal worden vergeleken tussen de twee behandelingsarmen met behulp van een gestratificeerde log-ranktest met twee steekproeven, met leeftijd als stratificatiefactor. De verdeling van het primaire eindpunt zal worden samengevat met behulp van de methode van Kaplan-Meier en het tweezijdige 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) voor het verschil in percentage patiënten dat optimale onderdrukking van de ovariële functie bereikt tussen de twee behandelingsarmen aan het eind van de behandeling. ook de 1e, 2e en 4e cyclus worden voorzien.

De toxiciteit, veranderingen in Ki67-expressieniveaus, de Preoperatieve Endocriene Prognostische Index (PEPI)-score op het moment van de operatie, ziekterespons, klier-negatieve ziektestatus bij operatie en percentage borstsparende chirurgie (BCS) zullen ook worden samengevat en de verschillen worden beoordeeld tussen behandelarmen met betrouwbaarheidsintervallen.

Het primaire eindpunt voor analyse van door de patiënt gerapporteerde symptomen (PRS) is de totale PRS-score gemeten bij baseline, dag 1 van cyclus 2 en dag 1 van cyclus 4 van toediening van triptoreline of degarelix, en voorafgaand aan de operatie. De verschillen in PRS-metingen tussen de twee behandelingsarmen in de loop van de tijd zullen worden onderzocht met behulp van de analyse van herhaalde metingen op basis van het Generalized Estimating Estimating Equation (GEE)-model.