Essai sur l'activité endocrinienne du Degarelix néoadjuvant (TREND)

JUSTIFICATION La chimiothérapie préopératoire permet une chirurgie mammaire conservatrice pour certaines patientes atteintes d'un cancer du sein, et elle pourrait être avantageuse de plusieurs autres manières. Par exemple, la réponse au traitement primaire peut être utilisée comme marqueur pronostique, car il a été démontré qu'elle est associée à une survie sans maladie (DFS) plus longue par rapport à l'absence de réponse. En particulier, le degré de réponse (rémission complète pathologique (pCR)) prédit le résultat global en termes de SSM.

Cependant, la pCR ne peut être obtenue que chez une minorité de patients atteints d'une maladie positive aux récepteurs des œstrogènes (RE). Des études dans la littérature médicale indiquent que les taux de pCR varient de 2 % à 10 % chez les patients dont les tumeurs expriment ER, ce qui suggère qu'une réponse objective et une diminution de Ki67 doivent être prises en compte dans ce sous-ensemble de tumeurs.

Les résultats des études de phase II et des essais randomisés de phase III ont clairement montré que l'hormonothérapie préopératoire est une option faisable et sûre chez les patients atteints de tumeurs à récepteurs hormonaux positifs. Il a été démontré que le létrozole induit des taux plus élevés de réponses cliniques et de chirurgie mammaire conservatrice chez les femmes ménopausées par rapport au tamoxifène.

Chez les femmes préménopausées atteintes d'un cancer du sein ER et récepteurs de la progestérone (PgR) positifs, l'hormonothérapie préopératoire comprend une combinaison d'un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) plus du tamoxifène. Des études récentes suggèrent que l'hormonothérapie néoadjuvante avec une combinaison d'analogues de la GnRH et d'inhibiteurs de l'aromatase (IA : létrozole ou anastrozole) est efficace chez certaines patientes préménopausées. L'analogue de la GnRH, également connu sous le nom d'agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (agoniste de la LHRH) ou analogue de la LHRH, est un médicament peptidique synthétique inspiré de l'hormone de libération de la gonadotrophine hypothalamique humaine (GnRH). Un analogue de la GnRH est conçu pour interagir avec le récepteur de la GnRH et modifier la libération des gonadotrophines hypophysaires, de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de l'hormone lutéinisante (LH) à des fins thérapeutiques. Lors de l'administration d'un analogue de la GnRH, une action stimulante initiale de l'hypophyse se produit - appelée effet "flare" - qui provoque finalement une baisse paradoxale et soutenue de la sécrétion de gonadotrophines. Ce second effet a été appelé « downregulation » et peut être observé après environ 10 jours. Si cette phase est réversible après l'arrêt de la médication, elle peut être maintenue lorsque l'utilisation des agonistes de la GnRH est poursuivie pendant une longue période. Pour un groupe sélectionné de patients, il y a un délai d'environ 2 à 4 mois avant qu'une régulation négative des gonadotrophines ne soit observée.

Degarelix (DCI) ou acétate de degarelix (USAN) (nom commercial : Firmagon) est une thérapie hormonale approuvée pour le traitement du cancer de la prostate. Étant donné que la testostérone, une hormone mâle, favorise la croissance de nombreuses tumeurs de la prostate, la réduction de la testostérone circulante à des niveaux très bas (castration) est souvent l'objectif du traitement dans la prise en charge du cancer avancé de la prostate. Degarelix, un antagoniste de la GnRH, a un début d'action immédiat en se liant aux récepteurs de la GnRH dans l'hypophyse et en bloquant leur interaction avec la GnRH. Le résultat est une réduction rapide et profonde de la LH, de la FSH et, à son tour, de la suppression de la testostérone. Son activité de suppression des ovaires chez les femmes préménopausées pourrait donc être plus rapide que celle des autres analogues de la GnRH, éventuellement de plusieurs semaines. La différence probable dans le délai d'action pourrait avoir une valeur clinique significative pour les patients qui sont candidats à un traitement endocrinien néoadjuvant à court terme.

RECHERCHE TRANSLATIONNELLE Un bloc tumoral de la biopsie au trocart diagnostique et un bloc de la chirurgie finale seront collectés et mis en banque pour un examen central et une future recherche translationnelle à la banque de tissus IBCSG hébergée par l'Institut européen d'oncologie à Milan, en Italie.

SYMPTÔMES DÉCLARÉS PAR LES PATIENTS Les symptômes signalés par les patients (PRS) seront évalués à l'aide de la sous-échelle FACT-ES (Functional Assessment of Cancer Therapy Endocrine Subscale) comprenant 18 éléments (chacun a une plage de scores de 0 à 4) avec un score total maximum possible de 72 . Les lignes directrices de l'évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques (FACIT) seront utilisées pour la notation et l'interprétation du score total FACT-ES. Les patients seront invités à remplir un formulaire PRS au départ (avant la randomisation), au jour 1 du cycle 2, au jour 1 du cycle 4 et avant la chirurgie.

Les objectifs sont

• Évaluer les différences de score PRS au fil du temps entre les deux bras de traitement
• Pour corréler les taux d'estradiol (E2) et le score PRS total mesuré au jour 1 du cycle 2 et au jour 1 du cycle 4 d'administration de triptoréline ou de dégarélix
• Résumer chacun des 18 éléments individuels (symptômes endocriniens) du FACT-ES de manière descriptive au fil du temps en tant que proportion de patients présentant des symptômes "cliniquement significatifs" (ceux qui obtiennent un score de 3 ou 4)

STRATIFICATION La stratification sera effectuée selon :

- Âge (en années) : inférieur ou égal à 39 contre 40 ou plus

CONSIDÉRATIONS STATISTIQUES Pour atteindre l'objectif principal, les taux d'E2 seront déterminés de manière centralisée à partir d'échantillons prélevés au jour 1 du premier cycle de traitement avant l'administration de la première dose de dégarélix ou de triptoréline (valeur de référence), puis à 24 et 72 heures, 7 jours et 14 jours après la première injection, et au jour 1 des cycles 2 à 6 avant l'administration de dégarélix ou de triptoréline.

Pour le calcul de la taille de l'échantillon, nous supposons que les pourcentages cumulés de patientes du bras triptoréline atteignant une suppression optimale de la fonction ovarienne (définie comme E2 ≤ 2,72 pg/mL ou ≤ 10 pmol/L) seront de 30 % en 2 semaines, 60 % en 4 semaines et 75 % dans les 8 semaines, et que le degarelix fournira une suppression plus rapide (c'est-à-dire 60 % dans les 2 semaines, 95 % dans les 4 semaines et 100 % dans les 8 semaines). Le recrutement de 25 patientes dans chaque bras de traitement fournira au moins 90 % de puissance pour détecter une différence de temps jusqu'à la suppression optimale de la fonction ovarienne entre les deux groupes, à l'aide d'un test du log-rank à deux échantillons avec un niveau de signification bilatéral de 0,05.

Les patients randomisés qui reçoivent au moins une injection de triptoréline ou de dégarélix seront inclus dans l'analyse primaire. Le critère d'évaluation principal sera comparé entre les deux bras de traitement à l'aide d'un test de log-rank stratifié à deux échantillons, avec l'âge comme facteur de stratification. La distribution du critère d'évaluation principal sera résumée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier et de l'intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95 % pour la différence de proportion de patientes qui obtiennent une suppression optimale de la fonction ovarienne entre les deux bras de traitement à la fin de les 1er, 2e et 4e cycles seront également dispensés.

La toxicité, les changements dans les niveaux d'expression de Ki67, le score de l'indice de pronostic endocrinien préopératoire (PEPI) au moment de la chirurgie, la réponse à la maladie, l'état de la maladie sans ganglions lors de la chirurgie et le taux de chirurgie mammaire conservatrice (BCS) seront également résumés et les différences évaluées entre les bras de traitement avec des intervalles de confiance.

Le critère d'évaluation principal pour l'analyse des symptômes rapportés par les patients (PRS) est le score PRS total mesuré au départ, au jour 1 du cycle 2 et au jour 1 du cycle 4 de l'administration de triptoréline ou de degarelix, et avant la chirurgie. Les différences dans les mesures PRS entre les deux bras de traitement au fil du temps seront explorées à l'aide de l'analyse des mesures répétées basée sur le modèle d'équation d'estimation généralisée (GEE).