Prova sull'attività endocrina di Degarelix neoadiuvante (TREND)

RAZIONALE La chemioterapia preoperatoria consente la chirurgia conservativa del seno per alcune pazienti con carcinoma mammario e potrebbe essere vantaggiosa in molti altri modi. Ad esempio, la risposta al trattamento primario può essere utilizzata come marker prognostico, poiché è stato dimostrato che è associata a una sopravvivenza libera da malattia (DFS) più lunga rispetto a nessuna risposta. In particolare il grado di risposta (remissione patologica completa (pCR)) predice l'esito complessivo in termini di DFS.

Tuttavia, la pCR può essere raggiunta solo in una minoranza di pazienti con malattia positiva al recettore degli estrogeni (ER). Gli studi nella letteratura medica indicano che i tassi di pCR variano dal 2% al 10% in quei pazienti i cui tumori esprimono ER, suggerendo che la risposta obiettiva e la diminuzione del Ki67 devono essere considerate all'interno di questo sottogruppo di tumori.

I risultati degli studi di fase II e degli studi randomizzati di fase III hanno chiaramente dimostrato che la terapia endocrina preoperatoria è un'opzione fattibile e sicura tra i pazienti con tumori positivi ai recettori ormonali. È stato dimostrato che il letrozolo induce tassi maggiori di risposte cliniche e di chirurgia conservativa del seno nelle donne in postmenopausa rispetto al tamoxifene.

Nelle donne in premenopausa con ER e carcinoma mammario positivo per il recettore del progesterone (PgR), la terapia endocrina preoperatoria comprende una combinazione di un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) più tamoxifene. Studi recenti suggeriscono che la terapia endocrina neoadiuvante con una combinazione di analoghi del GnRH e inibitori dell'aromatasi (AI: letrozolo o anastrozolo) è efficace in pazienti selezionate in premenopausa. L'analogo del GnRH, noto anche come agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (agonista dell'LHRH) o analogo dell'LHRH, è un farmaco peptidico sintetico modellato sull'ormone di rilascio della gonadotropina ipotalamica umana (GnRH). Un analogo del GnRH è progettato per interagire con il recettore del GnRH e modificare il rilascio di gonadotropine ipofisarie, ormone follicolo-stimolante (FSH) e ormone luteinizzante (LH) per scopi terapeutici. Dopo la somministrazione di un analogo del GnRH, si verifica un'iniziale azione stimolante dell'ipofisi - definita effetto "flare" - che alla fine provoca un calo paradossale e prolungato della secrezione di gonadotropine. Questo secondo effetto è stato definito "downregulation" e può essere osservato dopo circa 10 giorni. Mentre questa fase è reversibile dopo la cessazione del trattamento, può essere mantenuta quando l'uso di agonisti del GnRH viene continuato per lungo tempo. Per un gruppo selezionato di pazienti, vi è un ritardo di circa 2-4 mesi prima che si osservi una sottoregolazione delle gonadotropine.

Degarelix (INN) o degarelix acetato (USAN) (nome commerciale: Firmagon) è una terapia ormonale approvata per il trattamento del cancro alla prostata. Poiché il testosterone, un ormone maschile, promuove la crescita di molti tumori della prostata, la riduzione del testosterone circolante a livelli molto bassi (castrazione) è spesso l'obiettivo terapeutico nella gestione del carcinoma prostatico avanzato. Degarelix, un antagonista del GnRH, ha un inizio d'azione immediato legandosi ai recettori del GnRH nella ghiandola pituitaria e bloccando la loro interazione con il GnRH. Il risultato è una rapida e profonda riduzione di LH, FSH e, a sua volta, la soppressione del testosterone. La sua attività nel sopprimere le ovaie delle donne in premenopausa potrebbe quindi essere più veloce di altri analoghi del GnRH, forse di diverse settimane. La probabile differenza nell'inizio dell'azione potrebbe avere un valore clinico significativo per i pazienti candidati al trattamento endocrino neoadiuvante a breve termine.

RICERCA TRASLAZIONALE Un blocco tumorale dalla biopsia del nucleo diagnostico e uno dall'intervento chirurgico finale saranno raccolti e conservati per la revisione centrale e la futura ricerca traslazionale presso la Banca dei tessuti IBCSG ospitata dall'Istituto europeo di oncologia di Milano, Italia.

SINTOMI RIPORTATI DAL PAZIENTE I sintomi riferiti dal paziente (PRS) saranno valutati utilizzando la sottoscala endocrina di valutazione funzionale della terapia del cancro (FACT-ES) comprendente 18 elementi (ognuno ha un intervallo di punteggio da 0 a 4) con un possibile punteggio totale massimo di 72 . Le linee guida per la valutazione funzionale della terapia per malattie croniche (FACIT) saranno utilizzate per il punteggio e l'interpretazione del punteggio totale FACT-ES. Ai pazienti verrà chiesto di compilare un modulo PRS al basale (prima della randomizzazione), al giorno 1 del ciclo 2, al giorno 1 del ciclo 4 e prima dell'intervento chirurgico.

Gli obiettivi sono

• Per valutare le differenze nel punteggio PRS nel tempo tra i due bracci di trattamento
• Per correlare i livelli di estradiolo (E2) e il punteggio PRS totale misurato il giorno 1 del ciclo 2 e il giorno 1 del ciclo 4 della somministrazione di triptorelina o degarelix
• Riassumere ciascuna delle 18 voci individuali (sintomo endocrino) del FACT-ES in modo descrittivo nel tempo come percentuale di pazienti con sintomi "clinicamente significativi" (quelli con punteggio 3 o 4)

STRATIFICAZIONE La stratificazione sarà eseguita secondo:

- Età (in anni): minore o uguale a 39 contro 40 o più

CONSIDERAZIONI STATISTICHE Per raggiungere l'obiettivo primario, i livelli di E2 saranno determinati a livello centrale da campioni prelevati al giorno 1 del primo ciclo di trattamento prima della somministrazione della prima dose di degarelix o triptorelina (basale), e successivamente a 24 e 72 ore, 7 giorni e 14 giorni dopo la prima iniezione e il giorno 1 dei cicli da 2 a 6 prima della somministrazione di degarelix o triptorelina.

Per il calcolo della dimensione del campione, assumiamo che le percentuali cumulative di pazienti nel braccio triptorelina che raggiungono la soppressione ottimale della funzione ovarica (definita come E2 ≤2,72 pg/mL o ≤10 pmol/L) saranno del 30% entro 2 settimane, del 60% entro 4 settimane e il 75% entro 8 settimane, e che degarelix fornirà una soppressione più rapida (cioè, 60% entro 2 settimane, 95% entro 4 settimane e 100% entro 8 settimane). L'arruolamento di 25 pazienti in ciascun braccio di trattamento fornirà almeno il 90% di potenza per rilevare una differenza di tempo per la soppressione ottimale della funzione ovarica tra i due gruppi, utilizzando un test log-rank a due campioni con un livello di significatività bilaterale di 0,05.

I pazienti randomizzati che ricevono almeno un'iniezione di triptorelina o degarelix saranno inclusi nell'analisi primaria. L'endpoint primario sarà confrontato tra i due bracci di trattamento utilizzando un test log-rank a due campioni stratificato, con l'età come fattore di stratificazione. La distribuzione dell'endpoint primario sarà riassunta utilizzando il metodo di Kaplan-Meier e l'intervallo di confidenza (CI) bilaterale al 95% per la differenza nella proporzione di pazienti che raggiungono una soppressione ottimale della funzione ovarica tra i due bracci di trattamento alla fine del sarà inoltre previsto il 1°, 2° e 4° ciclo.

La tossicità, i cambiamenti nei livelli di espressione di Ki67, il punteggio dell'indice prognostico endocrino preoperatorio (PEPI) al momento dell'intervento chirurgico, la risposta alla malattia, lo stato di malattia linfonodale negativo all'intervento e il tasso di chirurgia conservativa del seno (BCS) saranno anche riassunti e le differenze valutate tra i bracci di trattamento con intervalli di confidenza.

L'endpoint primario per l'analisi dei sintomi riferiti dal paziente (PRS) è il punteggio PRS totale misurato al basale, giorno 1 del ciclo 2 e giorno 1 del ciclo 4 di somministrazione di triptorelina o degarelix e prima dell'intervento chirurgico. Le differenze nelle misurazioni del PRS tra i due bracci di trattamento nel tempo saranno esplorate utilizzando l'analisi delle misure ripetute basata sul modello dell'equazione di stima generalizzata (GEE).